Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

en la que:

m es 1;

Z representa CO2R2a;

R1b representa H;

R1c representa H;

Ar1 representa 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo;

Ar2 representa 2, 5-difluorofenilo;

R2a representa H, metilo, etilo, propilo o butilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer, procedimiento que comprende la administración oral de dicho compuesto a un paciente en necesidad del mismo.

Ácido cis-4-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4- (2, 5-difluorofenil) ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer La presente invención se refiere al uso de una clase de sulfonas en particular para el tratamiento del cáncer.

La señalización de Notch desempeña un papel importante en diversos procesos celulares y del desarrollo, entre los que se incluyen la diferenciación, la proliferación, la supervivencia y la apoptosis (Artavaris - Tsakonas et al., Science (1999) , 284, 770-776) . Hay una gran cantidad de pruebas que también indican que la implicación del aumento o de la prolongación anómala de la señalización de Notch en la tumorigénesis (véase, por ejemplo, Callahan y Egan, J. Mammar y Gland Biol. "Neoplasia" (2004) , 9, 145-163; Collins et al., Semin. Cancer Biol. (2004) , 14, 357-64; Axelson, ibid. (2004) , 14, 317-319; Zweidler-McKay y Pear, ibid (2004) , 14, 329-340; y Weng et al., Mol. Cell. Biol. (2003) , 23 655-664) .

La señalización de Notch1 modificada se ha implicado en la leucemia linfoblástica/los linfomas, los tumores de las glándulas mamarias, el cáncer de pulmón, los neuroblastomas, el cáncer de piel, el cáncer de cuello uterino, los tumores epiteliales y el cáncer de próstata. (Allenspach et. al., Cancer Biology and Therapy, (2002) 1:5, 466-476) .

Las mutaciones activadores en Notch1 están implicadas en la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T humana (LLA-T) (Weng, et al., Science, 306:269-271 (2004) ) .

La señalización de Notch está provocada por la interacción entre receptor y ligando entre las células vecinas. Como consecuencia de la interacción entre receptor y ligando, la proteína Notch sufre una proteolisis intramembranosa, liberando un fragmento intracelular que migra hacia el núcleo, en el que modula la expresión génica.

En vista de la implicación en la tumorigénesis, la inhibición de la señalización de Notch como un procedimiento para tratar los tumores malignos ha suscitado un gran interés. Se han considerado diversos tipos de intervención en el proceso de señalización, tales como la inhibición de la expresión de la proteína Notch, el bloqueo del receptor para evitar la unión al ligando y la inhibición de la proteolisis intramembranosa. Esta última es particularmente atractiva, porque el complejo enzimático responsable de la proteolisis, la gamma-secretasa, se ha estudiado ampliamente en relación con la escisión de otros sustratos proteicos, particularmente, de la proteína precursora amiloide (APP) , que está implicada en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, se ha identificado un gran número de compuestos que pueden demostrar la inhibición de la escisión de APP mediante gamma-secretasa in vitro. Los compuestos en cuestión, comúnmente, muestran una capacidad equivalente para inhibir la escisión de la proteína Notch con gamma-proteína in vitro (véase Lewis et al Biochemistr y (2003) , 42, 7580-7586) . El uso de inhibidores de gammasecretasa en el tratamiento del cáncer se revela en los documentos WO 2004/073630, WO 2006/052128, WO 2006/015375 y Tarassishin et al., PNAS (2004) , 101 (49) , 17050-17055. Sin embargo, los estudios clínicos en los que se han usado dichos compuestos se han visto seriamente dificultados por el descubrimiento de una grave toxicidad gastrointestinal (GI) (que se cree que está basada en mecanismos) asociada con esta clase de compuestos (Searfoss et al., J. Bio. Chem. (2003) , 278, 46107-46116; Wong et al., ibid (2004) , 279, 12876-12882) .

Inesperadamente, ahora se ha descubierto que una clase de derivados de sulfona en particular puede proporcionar una inhibición significativa de la gamma-secretasa in vivo sin provocar la toxicidad GI observada previamente con otros inhibidores de gamma-secretasa. Esta valiosa propiedad convierte a estos compuestos en adecuados para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de señalización de Notch, en concreto, con el cáncer.

Por lo tanto, según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:

en la que:

m es 1; Z representa CO2R2a; R1b representa H; R1c representa H; Ar1 representa 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; Ar2 representa 2, 5-difluorofenilo; R2a representa H, metilo, etilo, propilo o butilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer, procedimiento que comprende la administración oral de dicho compuesto a un paciente en necesidad del mismo.

El sujeto es preferentemente un mamífero, en particular, un ser humano.

Cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula I o en un sustituyente de la misma, cada aparición individual de esa variable es independiente de cualquier otra, a no ser que se especifique lo contrario.

Para su uso en medicina, los compuestos de fórmula I pueden estar ventajosamente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la preparación de dichos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido tales como las formadas con ácido clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fumárico, maleico, succínico, acético, benzoico, oxálico, cítrico, tartárico, carbónico o fosfórico, y cuando los compuestos portan un resto ácido, sales sodio, potasio, calcio o magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario o sales de piridinio.

Cuando los compuestos útiles en la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir en forma de sus correspondientes enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros asimétricos, también pueden existir además como diastereómeros. Se entenderá que la totalidad de dichos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción está englobada en el alcance de la presente invención.

Los ejemplos de los compuestos individuales según la fórmula I se proporcionan en el apartado de Ejemplos adjunto. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar según lo descrito en los documentos WO 03/018543 y WO 2004/013090. En la presente memoria, se incluyen ejemplos específicos. Los ejemplos preferidos incluyen ácido cis4-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4- (2, 5-difluorofenil) ciclohexanopropanoico y la sal sodio del mismo, que se puede preparar según lo descrito en el documento WO 2004/013090.

Se ha observado que los compuestos según la fórmula I inhiben la acción proteolítica de la gamma-secretasa hacia una serie de sustratos proteicos, entre los que se incluyen Notch y APP, tanto in vitro como in vivo. Sorprendentemente, la inhibición in vivo de la gamma-secretasa se obtiene en ausencia de la toxicidad GI previamente observada. Así pues, los compuestos de fórmula I representativos se han administrado a varias especies (incluyendo la especie humana) durante períodos prolongados a dosis suficientes como para provocar una importante atenuación de la actividad gamma-secretasa (probada por la reducción de los niveles de Aº en plasma, un producto de la escisión de APP por la gamma-secretasa) sin ninguna prueba de toxicidad GI.

En vista de este perfil de actividad deseable e inesperado, los compuestos son adecuados par su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la señalización de Notch, en concreto, con el cáncer.

Los cánceres que se pueden tratar con los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la invención incluyen, pero sin limitación: cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mioxoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) colon, colorectal, rectal; tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia) , vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que:

m es 1; Z representa CO2R2a; R1b representa H; R1c representa H; Ar1 representa 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; Ar2 representa 2, 5-difluorofenilo; R2a representa H, metilo, etilo, propilo o butilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer, procedimiento que comprende la administración oral de dicho compuesto a un paciente en necesidad del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre ácido cis-4-