SALES DE ÁCIDO 9-OXOACRIDINA-10-ACÉTICO CON 1-ALQUILAMINO-1-DESOXI-POLIOLES.

Una preparación farmacéutica que comprende un ingrediente activo en una dosis efectiva y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable,

en la que dicho ingrediente activo se selecciona de: (a) una o más sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-ácético de la fórmula general (I): en la que A+ es (IIa): en la que R se selecciona del grupo que consiste en: etilo; propilo; butilo. (b) una mezcla de dicha sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb): en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo; y (c) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula general (III): y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb): en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/RU2006/000614.

Solicitante: EPHAG AS.

Nacionalidad solicitante: Estonia.

Dirección: LASTECODU 6A 10113 TALLINN ESTONIA.

Inventor/es: SURKOV,Kirill Gennadievich.

Fecha de Publicación: 25 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 17 de Noviembre de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D219/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 219/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de acridina o acridina hidrogenada. › Atomos de oxígeno.

Clasificación PCT:

A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
C07D219/06 C07D 219/00 […] › Atomos de oxígeno.
C07H5/06 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 5/00 Compuestos que contienen radicales sacárido en los que heteroenlaces al oxígeno han sido reemplazados por el mismo número de heteroenlaces a halógeno, nitrógeno, azufre, selenio o teluro. › Aminoazúcares.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

Fragmento de la descripción:

Sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético con 1-alquilamino-1-desoxi-polioles.

La presente invención se refiere a medicina y veterinaria, en particular a medicinas que contienen ácido N-acridonacético, también conocido como ácido (9-oxiacridina-10(9H)-il)acético, ácido 9-oxo-10(9H)acridinacetico, o ácido 2-(9-oxoacridin-10-il)acético, denominación común internacional (INN) cridanimod, CAS 38609-97-1:

de aquí en adelante, ácido 9-oxoacridina-10-acético y/o sus sales.

Se conocen numerosos medicamentos antivirales e inmunomoduladores que contienen sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético, tales como sal de sodio (preparación Neovir, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovsky A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.), mezclas de ácido 9-oxoacridina-10-acético y agente/estabilizante que forma sal, por ejemplo, metilaminoalcohol (preparación Cicloferón que contiene 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (Meglumina) como solubilizante, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovsky A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.) o N,N-dimetilaminoisopropilglucosa, a saber 3-O-(N,N-dimetilamino-n-propil-1,2:5,6-di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa (preparación Anandin, patente RU 2197248).

Cuando se usan algunos compuestos orgánicos como solubilizantes para ácido 9-oxoacridina-10-acético en disoluciones acuosas, se forma un compuesto químico individual (una sal) o un complejo en ausencia de formación de un compuesto químico individual. En el último caso, a menudo al retirar el disolvente de la disolución se forma un residuo sólido, que es una mezcla mecánica de los dos compuestos individuales, ácido 9-oxoacridina-10-acético y el solubilizante. El residuo sólido obtenido no tiene distinto punto de fusión y no se puede definir como compuesto químico individual. Dicha mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y una base orgánica tiene una solubilidad limitada en disolventes acuosos. Se establece un equilibrio dinámico entre las moléculas disociadas y las no disociadas. Además, las moléculas de substancias de partida posiblemente formen complejos en disoluciones acuosas como se indica por las diferencias entre el espectro de IMR de la mezcla comparada con la suma de los espectros de IMR de los ingredientes.

Sin embargo, la aplicabilidad industrial de las sales y complejos de ácido 9-oxoacridina-10-acético y sus preparaciones médicas está dificultada por su alta inestabilidad quimicofísica debido a los siguientes factores

1) Alta fotosensibilidad del esqueleto de acridina del ácido 9-oxoacridina-10-acético, específica para todos los compuestos basados en acridina. En soluciones acuosas, los anillos de acridina absorben rápidamente la radiación UV y las porciones visibles del espectro y sufren fotoconversión con inactivación de los iones de ácido 9-oxoacridina-10-acético;

2) La baja solubilidad intrínseca del ácido 9-oxoacridina-10-acético en forma no iónica que requiere niveles de pH más altos que los fisiológicos, tales como 8,0 y más, dando como resultado la rápida descarboxilación del ácido 9-oxoacridina-10-acético para formar 9-metil-10-acridona.

Típicamente, para resolver los problemas anteriores, se introducen aditivos estabilizantes y sistemas tampón que bajan el pH en la formulación final además de formadores de sal y/o solubilizantes. Además, la bajada del pH ajusta la acidez a valores que son más cercanos a los fisiológicos. Según el documento RU 2031650, se añade base TRIS (trometamina) y sal de disodio de EDTA (trilon B) a la formulación final para estos propósitos. También se propone añadir un sistema tampón basado en ácido cítrico y su sal de sodio a la formulación final de la sal de sodio de ácido 9-oxoacridina-10-acético (preparación Neovir, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovsky A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.). Según el documento RU 2020941, además del tampón de citrato, se añade cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina a una formulación final de sal de sodio de ácido 9-oxoacridina-10-acético con la relación "derivado de acridina"/"cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina" 1:0,001-0,01). En este caso el cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina sirvió como fotofiltro interno que protege la molécula del resto activo de la luz.

Se han propuesto un considerable número de fármacos que contienen sales y complejos formados por ácido 9-oxoacridina-10-acético y varios formadores de sal y solubilizantes en un periodo de varios años, que incluyen aminoazúcares (documento RU 2036198) y sus éteres monosubstituidos (RU 2197248). Adicionalmente, se conocen varios fármacos, que comprenden sales formadas por ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-desoxi-1-N-metilaminohexaalcoholes (RU 2135474). Para reducir los procesos fotodestructivos, incrementar la estabilidad térmica y elevar la actividad biológica, el documento RU 2182004 propone añadir a la disolución acuosa de una sal formada por ácido 9-oxoacridina-10-acético y N-metil-D-glucamina (es decir, a una disolución de 1-desoxi-1-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato)]-amonio-D-glucitol) una cierta cantidad de un segundo compuesto formador de sal él mismo (es decir, N-metil-D-glucamina) como estabilizante. En este caso, la preparación contiene de 8,5 a 25,0% en masa de 1-desoxi-1-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato)]-amonio-D-glucitol, de 0,05 a 1,0% en masa de N-metilglucamina, y el resto agua para inyección. Por consiguiente, la disolución acuosa de la preparación anterior contiene cantidades no equimolares de los formadores de sal ácido 9-oxoacridina-10-acético, por una parte, y N-metil-D-glucamina por otra parte, y de este modo, hay un exceso del solubilizante/formador de sal N-metil-D-glucamina.

Se apreciará que las excelentes propiedades solubilizantes de los aminoazúcares (incluyendo aminoalcoholes) y sus éteres son debidas principalmente al alto número de grupos hidroxilo en sus estructuras moleculares.

De este modo, el uso de formadores de sal orgánicos o no-orgánicos de bajo peso molecular en una formulación final da como resultado una considerable elevación de la osmolaridad de la disolución acuosa de una sal o complejo, debido a la actividad osmótica intrínseca de los formadores de sal. Esto da como resultado dolor local cuando se administra la preparación parenteralmente, especialmente subcutánea o intramuscularmente. Cuando se usan compuestos orgánicos de más alta masa molecular (más de 150 Da), tales como aminoazúcares lineales o cíclicos y sus éteres como solubilizantes para ácido 9-oxoacridina-10-acético y/o como estabilizantes para sus disoluciones acuosas, se reduce la osmolaridad, aunque se eleva la viscosidad. La viscosidad incrementada provoca dificultades en la ultrafiltración y la formación de ampollas durante la fabricación. Los problemas adicionales incluyen la vida útil reducida provocada por la inestabilidad de las preparaciones durante el almacenamiento, especialmente el almacenamiento en frío, cuando el ácido 9-oxoacridina-10-acético se puede convertir parcialmente en la forma protonada y formar sedimento insoluble volviendo las preparaciones inutilizables en clínicas.

Además, el uso de formadores de sales/complejos orgánicos de más alta masa molecular en considerables cantidades en masa comparables con las cantidades en masa del ácido 9-oxoacridina-10-acético mismo en la formulación final, da como resultado una reducción significativa de la velocidad de absorción de ácido 9-oxoacridina-10-acético en el sitio de inyección intramuscular y/o subcutánea y/o en la ralentización de la disociación del complejo "solubilizante-ácido 9-oxoacridina-10-acético" formado cuando la preparación se administra intravenosa u oralmente. El solubilizante orgánico viscoso desempeña en parte el papel de un "depo" cuando se inyecta intramuscular y/o subcutáneamente. La velocidad de absorción del resto activo en sangre en el sitio de inyección, o la velocidad de disociación de un complejo y la velocidad de desprendimiento del ion de ácido 9-oxoacridina-10-acético después de la inyección intramuscular o después de la administración oral, desempeña un papel clave para alcanzar el efecto farmacológico del ácido 9-oxoacridina-10-acético y sus sales. Esto es debido principalmente al hecho de que el ácido 9-oxoacridina-10-acético actúa como inductor de...

Reivindicaciones:

1. Una preparación farmacéutica que comprende un ingrediente activo en una dosis efectiva y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho ingrediente activo se selecciona de:

(a) una o más sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-ácético de la fórmula general (I):

en la que A⁺ es (IIa):

en la que R se selecciona del grupo que consiste en: etilo; propilo; butilo.

(b) una mezcla de dicha sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb):

en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo; y

y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb):

en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo.

2. Una preparación farmacéutica de la reivindicación 1, para uso en un método para la prevención o tratamiento de enfermedades y/o estados que pueden ser mejorados o por lo menos parcialmente curados cuando se someten al tratamiento seleccionado de tratamiento inmunomodulador, inmunocorrector, antiparasitario, antiesclerótico, antiviral, antibacteriano, antifúngico, antiflogístico, antitumoral, radioprotector o protector del estrés.

3. La preparación farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el tratamiento bacteriano es el tratamiento anti-clamidia.

4. Una preparación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha preparación farmacéutica se obtiene mezclando ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula (III) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb) con la relación de 1,2:1 a 1:1,1 de ácido 9-oxoacridina-10-acético a 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol.

5. Una preparación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha preparación farmacéutica se obtiene mezclando una sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb) con la relación de 220:1 a 1:1,1 de sal de la fórmula (I) a 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol.

6. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en forma de dosificación adaptada para uso parenteral.

7. Una preparación farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende de 9,0 a 28,0% en masa de un ingrediente activo seleccionado de:

(a) por lo menos una sal de fórmula (I);

(b) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético de fórmula (III) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb);

(d) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol en una relación en peso de 1,2:1 a 1:1,1;

(e) una mezcla de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio y 1-desoxi-1-N-(etil-amino)-D-glucitol con una relación en peso de 220:1 a 5,5:1, siendo el resto agua para inyección.

8. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en una forma de dosificación unitaria adaptada para uso oral.

9. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en una forma de dosificación unitaria que proporciona de 0,5 a 20 mg de dicha preparación farmacéutica por kg de peso corporal, calculada en base a 9-oxoacridina-10-ilacetato.

10. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una forma apropiada para la aplicación tópica.

11. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en forma apropiada para la administración como un régimen de tratamiento.

12. Sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula general (I):

en la que A⁺ es (IIa):

en la que R se selecciona del grupo que consiste en: etilo; propilo; butilo.

13. La sal de la reivindicación 12, que se selecciona del siguiente grupo:

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-propilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-butilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-etilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-propilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-butilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-etilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-propilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-butilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-etilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-propilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-butilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-etilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-propilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-butilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-etilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-propilamonio;

9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-butilamonio.

14. El uso de sales de fórmula (I) según la reivindicación 12 y/o las mezclas de ácido 9-oxoacridina-10-acético de fórmula (III) o una sal de fórmula (I) y uno o más de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb), como se define en la reivindicación 1, o sus derivados o precursores farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y estados patológicos de seres humanos, asociados o acompañados por la alteración del estado inmunológico seleccionados de:

infección por HIV; neuroinfección; hepatitis vírica A o B y/o C y/o D; infección por herpes y/o citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia, infecciones virales y/o bacterianas y/o fúngicas y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; infección bacteriana, enfermedades sistémicas reumáticas y del tejido conjuntivo, enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones; prostatitis; enfermedades oncológicas; estados patológicos causados por terapia citostática y/o exposición a la radiación.

15. El uso de sales de fórmula (I) según la reivindicación 14, en el que las enfermedades y estados patológicos se seleccionan de meningitis, encefalitis, inmunodeficiencia secundaria relacionada con trauma, infección por clamidia, artritis reumatoide, osteoartrosis primaria y secundaria.

16. El uso según las reivindicaciones 14 o 15, en el que dichas sales y/o mezclas se usan para la preparación de un medicamento usado como agente monoterapéutico o como un constituyente de una terapia compleja y/o combinada.

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