Un compuesto de 1-nitro-9-alquilaminoacridina que tiene la estructura I **Fórmula** en la que cuando R1 es H,

R2 es H o CO(CH2)nCH3, en la que n = 1-8, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0­- 1, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, y n' es 2-4; o cuando R1 es O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, R2 es CO(CH2)nCH3, en la que n = 1-8, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0=1, y n' es 2-4; o una sal de adición de ácidos no tóxica del mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención está dirigida a nuevos compuestos de 9-hidroxialquilamino-y 9alcoxialquilamino-1-nitroacridina. Los procedimientos de preparación, composiciones que comprenden dichos compuestos y su uso médico también se incluyen en la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las acridinas son moléculas biológicas potentes que se unen al ADN e inhiben el crecimiento celular. Se han estudiado varios derivados de acridina para determinar su actividad antitumoral. Un trabajo anterior demostró que las 1-nitro-9-alquilaminoalquilaminoacridinas tenían una buena actividad antitumoral (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.139.531, Gniazdowsk y col., 1995, Gen. Pharmacol. 26: 473, Ledochowski, 1976, Mat. Med. Pol. 3:237, Mazerska y col., 1984, Eur. J. Med. Chem. 19:199, Pawlak y col., 1984, Cancer Res. 44:4289, Mazerska y col., 1990, Anti-Cancer Drug Des. 5:169, Hrabowska y col., 1982, Arzneim-Forsch. /Drug. Res. 32:1013-1016). Se ha descubierto que la introducción de un grupo hidroxialquilamino en la posición 9 de 1-nitroacridina también proporciona compuestos activos (documento EP 38572).

A pesar de la existencia de un gran volumen de datos sobre derivados de acridinas (Mazerska, Z. y col., 1984 Eur. J. Med. Chem. 19: 1999; Mazerska, Z. y col., 1990, Anticancer Drug Des. 5:169), la introducción de nuevos sustituyentes en el sistema todavía puede proporcionar resultados inesperados. Como una ilustración, estudios de mutagenicidad sobre varios derivados de nitracrina demostraron características diferentes para compuestos individuales (Ferguson y col. 1987, Mutagenesis 2: 253). También se descubrió que la introducción del sustituyente 4-metoxi en el resto de nitracrina disminuía el metabolismo global en comparación con el compuesto sin sustituir en ratas (Robertson y col., 1996, Xenobiotica 26:559). Se descubrió que un derivado de 3,4-dimetoxiacridina que tiene en la posición 9 un sustituyente hidroxietilamino era menos potente que el compuesto de dimetilaminoetilamino correspondiente (Monge, A. y col., 1994, J. Heterocyclic Chem. 31:1455).

Los derivados multi-sustituidos de acridina que poseen sustituyentes nitro, metoxi, metilo, aminoalquilamino o hidroxialquilamino son conocidos, y algunos se han estudiado como potentes agentes anticancerosos (Horowska y col., 1968, Rocz. Chem. 42:1351; Steck, E.A. y col., 1957, J. Am. Chem. Soc. 79:4414; Monge. y col., 1994, J. Heterocyclic Chem. 31: 1455; Wilson y col., 1989, J. Med Chem. 32:23; Wysocka-Skrzela y col., 1981, Pol. J. Chem. 55:2211; Cholody, y col., 1983, Pol. J. Chem. 57:285; Cain y col., 1974, J. Med. Chem. 173:922; Cholody, y col., 1991, J. Heterocyclic Chem. 28: 209; Patente de Estados Unidos Nº 2.762.809; Yekundi, y col., 1957, Chem. Ber. 90:2448). Sin embargo, la eficacia de estos compuestos en la inhibición del crecimiento tumoral varía.

Existe la necesidad de más agentes antitumorales no tóxicos y eficaces. Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de 9-alquilamino-1-nitroacridina como agentes anticancerosos con un índice terapéutico mejorado. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención está dirigida a nuevos compuestos de 1-nitroacridina, a procedimientos para su preparación, así como a que comprenden dichos compuestos. La invención también está dirigida a dichos compuestos y composiciones para su uso para inhibir o prevenir el crecimiento de tumores y/o prevenir o inhibir las metástasis en un mamífero, particularmente un paciente humano, mediante la administración a dicho mamífero de una cantidad de dichos compuestos o composiciones eficaces para inhibir o prevenir el crecimiento de un tumor o tumores y/o prevenir o inhibir las metástasis en dicho mamífero. La invención también está dirigida al uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento para la prevención

o inhibición del crecimiento tumoral y/o para la prevención de las metástasis. En una realización particular, el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de colon, linfoma, cáncer de mama, leucemia, sarcoma y/o linfoma. En la realización más particular, el cáncer es cáncer de próstata.

La invención también está dirigida a dichos compuestos y composiciones para su uso para inhibir o prevenir el crecimiento o infección viral, parasitaria, bacterial (por ejemplo, Staphylococcus, Streptococcus, Niseria) y/o fúngica que comprende administrar a un mamífero, particularmente a un paciente humano, una cantidad de dichos compuestos y composiciones eficaces para inhibir o prevenir el crecimiento o infección de microorganismos, particularmente, viral, bacteriana, parasitaria y/o fúngica. La invención también está dirigida al uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento para la prevención o inhibición del crecimiento o infección viral, bacteriana, parasitaria y/o fúngica.

Los compuestos de la presente invención son 9-(2'-hidroxietilamino)-7-metoxi-4-metil-1nitroacridina, 9-(2'-acetoxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(3'-acetoxipropilamino)-4-metil-1nitroacridina o 9-(2'-acetoxietilamino)-7-metoxi-4-metil-1-nitroacridina, o tienen la estructura I

**(Ver fórmula)**

en la que cuando R1 es H, R2 es H o CO(CH2)nCH3, en la que n = 1-8, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1 u O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1; y en la que cuando R1 es O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y R2 es CO(CH2)nCH3, en la que n = 1-8, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1 u O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1; y sales de los mismos.

Los ejemplos de sales incluyen, pero sin limitación, las sales de adición de ácidos, particularmente, las sales de adición de ácidos no tóxicas. Los ácidos útiles para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, entre otros, ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico y ácidos orgánicos, tales como ácido láctico, metanosulfónico, oxálico, maleico, tartárico, cítrico, acético y ácido succínico.

En una realización específica, los compuestos de 1-nitroacridina de la fórmula I se seleccionan entre el grupo que consiste en 9-(2'-hidroxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(3'hidroxipropilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'-propionoxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9(3'-propionoxipropilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'-hidroxietilamino)-4-metoxi-1nitroacridina, 9-(3'-hidroxipropilamino)-4-metoxi-1-nitroacridina y 9-(4'-hidroxibutilamino)-4metoxi-1-nitroacridina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 compara el efecto antitumoral de 1-nitro-9-hidroxietilaminoacridina y 9-(2'

hidroxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina en ratas Copenhague.

**(Ver fórmula)**

mg/kg) de 1-nitro-9-hidroxietilaminoacridina,

**(Ver fórmula)**

hidroxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina y

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una serie de reacciones como las que se muestran en el Esquema 1 Esquema 1

**(Ver fórmula)**

en las que R1-R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento y X es Cl, fenoxi o sal de piridinio.

5 El compuesto III, que puede emplearse como material de partida en la práctica de la presente invención, puede prepararse de acuerdo con las enseñanzas expuestas en Ledochowski, A. Mat. Med. Pol. 1976, 3: 237 para compuestos de 9-amino-1-nitroacridina (R1 = R3 = H) ; en Yekundi, K.G. y col. Chem. Ber. 1957, 90:2448 para 9-amino-7-metoxi-1nitroacridinas (R1 = OCH3, R3 = H); y en Horowska, B.; Ledóchowski, A. Rocz. Chem. 1968,

10 42:1351 para 9-amino-4-metilo o 4-metoxi-1-nitroacridinas (R1...

1. Un compuesto de 1-nitro-9-alquilaminoacridina que tiene la estructura I

**(Ver fórmula)**

5 en la que cuando R1 es H, R2 es H o CO(CH2)nCH3, en la que n = 1-8, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 01, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, y n' es 2-4; o cuando R1 es O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, R2 es CO(CH2)nCH3, en la que n = 1-8, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0=1, y n' es 2-4;

o una sal de adición de ácidos no tóxica del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en 9-(2'-hidroxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(3'-hidroxipropilamino)-4-metil-1nitroacridina, 9-(2'-propionoxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(3'-propionoxipropilamino)-4metil-1-nitroacridina, 9-(2'-hidroxietilamino)-4-metoxi-1-nitroacridina, 9-(3'-hidroxipropilamino)-4metoxi-1-nitroacridina y 9-(4'-hidroxibutilamino)-4-metoxi-1-nitroacridina, y sales de adición de ácidos no tóxicas del mismo.

3. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 9-(2'-hidroxietilamino)-7metoxi-4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'-acetoxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(3'acetoxipropilamino)-4-metil-1-nitroacridina y 9-(2'-acetoxietilamino)-7-metoxi-4-metil-1nitroacridina, y sales de adición de ácidos no tóxicas del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende adicionalmente una segunda sustancia inhibidora de tumores.

5 6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para inhibir o prevenir el crecimiento tumoral e inhibir o prevenir la infección en un mamífero por un microorganismo seleccionado entre el grupo que consiste en un virus, bacteria, parásito y hongo.

7. Un procedimiento para producir un compuesto de 1-nitro-9-alquilaminoacridina de la reivindicación 1 que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X es Clofenoxi, y en la que cuando R1 es H, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1 u O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, o en la que cuando R1 es O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, y R4 es H, (CH2)nCH3, o O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, con un compuesto de hidroxialquilamino y (b) aislar dicho compuesto de 1-nitro-9-alquilaminoacridina

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de 1-nitro-9-alquilaminoacridina con un agente de acilación.

9. Un compuesto que tiene la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que cuando X es Cl, R1 es O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 1 y R4 es H, (CH2)nCH3, en la que n = 0-1 u O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y en la que cuando X es fenoxi, R1 es H, O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1, R3 es (CH2)nCH3, en la que n = 0-1 y R4 es H, (CH2)nCH3, en la que n = 0-1 u O(CH2)nCH3, en la que n = 0-1.