DERIVADOS DE LACTOSAMINA NOVEDOSOS.
Un compuesto de formula general 1: **Fórmula** Formula general 1 R1 en la que se selecciona del grupo que consiste en acilo opcionalmente sustituido y alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido;
y R2 se selecciona del grupo que consite en bencilo opcionalmente sustituido, benzohidrilo opcionalmente sustituido, tritilo opcionalmente sustituido y naftilmetilo opcionalmente sustituido; en el que la expresion "opcionalmente sustituido" significa que el grupo en cuestion o bien puede llevar un sustituyente o bien puede estar no sustituido; y en el que el termino "sustituido" significa que el propio sustituyente esta sustituido con: halogeno, nitro, amino, azido, oxo, hidroxilo, tiol, carboxilo, ester carboxilico, carboxamida, alquilamino, alquilditio, alquiltio, alcoxilo, acilamido, aciloxilo o aciltio, cada uno de 1 a 3 atomos de carbono; y en el que, en relacion con los terminos "alquilo" y "acilo", la expresion "opcionalmente sustituido" pretende significar que el grupo en cuestion puede estar sustituido una o varias veces, preferiblemente 1-3 veces, con grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, carboxilo, oxo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, formilo, arilo, ariloxicarbonilo, ariloxilo, arilamino, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxilo, heteroarilcarbonilo, amino, mono y di(alquil C1-6)amino, carbamoilo, mono y di(alquil C1-6)aminocarbonilo, amino-alquil(C1-6)-aminocarbonilo, mono y di(alquil C1-6)amino-alquil(C1-6)- aminocarbonilo, alquil(C1-6)-carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alquil(C1-6)-sulfonil-amino, aril-sulfonilamino, heteroarilsulfonil-amino, alcanoiloxilo C1-6, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfoniloxilo, nitro, alquiltio C1-6, y halogeno, en los que cualquier sustituyente que representa alquilo, alcoxilo y similares puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, amino, mono y di(alquil C1-6)amino, carboxilo, alquil(C1- 6)-carbonilamino, halogeno, alquiltio C1-6, alquil(C1-6)-sulfonil-amino o guanidino
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2007/000123.
Solicitante: Glycom A/S.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: Danmarks Tekniske Universitet Bygning 201 Lyngby 2800 DINAMARCA.
Inventor/es: DEKANY, GYULA, AGOSTON,Karoly, BAJZA,István, BØJSTRUP,Marie, KRÖGER,Lars.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 13 de Marzo de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07H15/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › unidos a un átomo de nitrógeno de un radical sacárido.
- C07H5/06 C07H […] › C07H 5/00 Compuestos que contienen radicales sacárido en los que heteroenlaces al oxígeno han sido reemplazados por el mismo número de heteroenlaces a halógeno, nitrógeno, azufre, selenio o teluro. › Aminoazúcares.
Clasificación PCT:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2362210_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
La presente invención proporciona derivados de lactosamina novedosos y se refiere a procedimientos adecuados para la preparación de N-acetil-lactosamina, lactosamina, numerosas sales de lactosamina y diversos oligosacáridos que contienen lactosamina. La presente invención también proporciona nuevos procedimientos económicos para la producción a gran escala de N-acetil-lactosamina, lactosamina y numerosas sales de lactosamina.
Antecedentes de la invención
La lactosamina es uno de los componentes más comunes de oligosacáridos naturales que desempeña papeles esenciales en acontecimientos biológicos importantes. En las estructuras de glicoconjugados y oligosacáridos naturales, el grupo amino de residuos de lactosamina se acila proporcionando N-acetil-lactosamina o derivados de lactosamina acilados N-lipófilos. Varias estructuras de glicosaminoglicanos combinan componentes de lactosamina en formas N-sulfatadas que también están implicadas en el desarrollo de numerosas enfermedades humanas.
La preparación química de derivados de lactosamina suponen más bien un reto por medio de la química de glicosilación debido a la nucleofilicidad extremadamente baja de grupos hidroxilo en la posición C-4 de derivados de N-acetilglucosamina. Los rendimientos de procedimientos basados en la 4-O-galactosilación de derivados de glucosamina son siempre bajos independientemente de la química de glicosilación aplicada.
La propia N-acetil-lactosamina ha sido con frecuencia la diana sintética principal para químicos. Así, se han descrito numerosos enfoques diferentes proporcionando el compuesto seleccionado como diana por medio de cromatografía durante síntesis de múltiples etapas de productos intermedios protegidos. 1-3 En todos los casos, el rendimiento global sigue siendo bajo y los procedimientos sintéticos ineficaces.
Se han descrito enfoques enzimáticos para la preparación de N-acetil-lactosamina usando tanto glicosidasas como glicosiltransferasas, que podrían no proporcionar la misma base de procedimientos de producción a gran escala económicos. 2-9
La presente invención proporciona un excelente procedimiento para la sustitución de la 4-O-galactosilación de bajo rendimiento de aceptores de glucosamina usando lactulosa como precursor para la preparación de numerosos derivados de lactosamina.
Se sabe a partir de la bibliografía que la reestructuración de Heyns de cetosilaminas da como resultado la formación de aldosaminas en diversos rendimientos 10-12. La estereoselectividad de la reacción depende principalmente de la estructura de aminas usada para la formación de cetosilaminas.
La secuencia de reacción se ha realizado usando bencilamina y en la mezcla de productos sólo estaba presente el gluco-isómero. 12
La presente invención proporciona derivados de lactosamina novedosos que pueden prepararse a partir de la mezcla de reacción bruta después de la reestructuración de Heyns con un modo sumamente económico. Los productos novedosos formados podrían usarse para la fabricación de lactosamina, N-acetil-lactosamina y diversas sales de lactosamina a escalas industriales.
Sumario de la invención
El primer aspecto de la presente invención proporciona derivados de n-bencilo opcionalmente sustituidos novedosos de lactosamina, y sus numerosas sales.
El segundo aspecto de la presente invención proporciona procedimientos novedosos adecuados para la preparación y el uso de derivados de N-bencilo sustituidos y no sustituidos de lactosamina y sales de los mismos.
El tercer aspecto de la presente invención proporciona procedimientos novedosos para la fabricación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina usando precursores de N-bencil-lactosamina opcionalmente sustituidos novedosos.
El cuarto aspecto de la presente invención proporciona derivados de N-benciloxicarbonilo opcionalmente sustituidos novedosos de lactosamina.
El quinto aspecto de la presente invención proporciona procedimientos para la preparación y el uso de derivados de N-benciloxicarbonilo opcionalmente sustituidos de lactosamina tales como la preparación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina.
El sexto aspecto de la presente invención proporciona derivados de N-Dmc novedosos de lactosamina.
40
El séptimo aspecto de la presente invención proporciona procedimientos para la preparación y el uso de derivados de N-Dmc de lactosamina tales como la preparación de lactosamina, sus sales y N-acetil-lactosamina.
El octavo aspecto de la presente invención proporciona derivados de amida vinílogos acíclicos novedosos de lactosamina.
El noveno aspecto de la presente invención proporciona procedimientos para la preparación y el uso de derivados de amida viníloga acíclica de lactosamina especialmente para la preparación de lactosamina y N-acetil-lactosamina.
El décimo aspecto de la presente invención proporciona nuevas utilidades de lactosamina, sus sales y N-acetillactosamina como alimento funcional, aditivo alimentario funcional, agente prebiótico, componente de preparado para lactantes y componente de alimento para bebés.
El undécimo aspecto de la presente invención proporciona nuevas utilidades para lactosamina, sus sales y N-acetillactosamina como agente de potenciación de secreción de insulina, agente de potenciación de secreción de GLP1 y agente de potenciación del sistema inmunitario de mamífero.
El duodécimo aspecto de la presente invención proporciona utilidades novedosas de lactosamina, sus sales y Nacetil-lactosamina como componente activo de composiciones farmacéuticas caracterizadas por propiedades antimicrobianas e inhibidoras de galectina.
Descripción detallada de la invención
La lactosamina y sus derivados desempeñan papeles importantes en sistemas biológicos. Este residuo disacárido simple puede hallarse en muchos oligosacáridos biológicamente activos tales como antígenos de grupos sanguíneos, antígenos de superficies celulares y oligosacáridos de la leche humana. Existe una demanda significativa de producción económica y a gran escala de lactosamina, N-acetil-lactosamina y numerosos otros derivados de lactosamina como productos intermedios o unidades estructurales de estructuras más complejas.
El objeto principal de la presente invención es proporcionar varios derivados de lactosamina novedosos diferentes y procedimientos para la preparación y el uso de estas sustancias.
El primer aspecto de la presente invención proporciona derivados de N-bencilo sustituidos y no sustituidos novedosos de lactosamina y sus numerosas sales aislando los compuestos novedosos caracterizados por la fórmula general 1 a partir de la mezcla de reacción de reestructuración de Heyns. El uso de benzohidrilamina, tritilamina, naftilmetilamina en la reestructuración de Heyns se cree que es también una característica novedosa de la presente invención. Estos sustituyentes voluminosos en las estructuras de lactosamina ocupan posiciones exclusivamente ecuatoriales haciendo que la propia reestructuración sea estereoselectiva.
Estos compuestos no se han aislado nunca, al leal saber de los inventores, ni caracterizado completamente debido a las dificultades del aislamiento. La presente invención representa el primer caso que estos compuestos pudieron aislarse, caracterizarse y usarse para químicas adicionales en sus formas puras
**(Ver fórmula)**
R1
en la que se selecciona del grupo que consiste en acilo opcionalmente sustituido y alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido; y
R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido, benzohidrilo opcionalmente sustituido, tritilo opcionalmente sustituido y naftilmetilo opcionalmente sustituido.
Definiciones
En el presente contexto, el término “alquilo” pretende significar un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etc.
El término “acilo” significa “C1-19-C(=O)-, C1-19OC(=O)-“.
Para el objeto de la presente memoria descriptiva con reivindicaciones, la expresión “opcionalmente sustituido”... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula general 1:
**(Ver fórmula)**
R1
en la que se selecciona del grupo que consiste en acilo opcionalmente sustituido y alquiloxicarbonilo 5 opcionalmente sustituido; y
R2 se selecciona del grupo que consite en bencilo opcionalmente sustituido, benzohidrilo opcionalmente sustituido, tritilo opcionalmente sustituido y naftilmetilo opcionalmente sustituido;
en el que la expresión “opcionalmente sustituido” significa que el grupo en cuestión o bien puede llevar un sustituyente o bien puede estar no sustituido; y en el que el término “sustituido" significa que el propio sustituyente está sustituido con: halógeno, nitro, amino, azido, oxo, hidroxilo, tiol, carboxilo, éster carboxílico, carboxamida, alquilamino, alquilditio, alquiltio, alcoxilo, acilamido, aciloxilo o aciltio, cada uno de 1 a 3 átomos de carbono;
y en el que, en relación con los términos “alquilo” y “acilo”, la expresión “opcionalmente sustituido” pretende significar que el grupo en cuestión puede estar sustituido una o varias veces, preferiblemente 1-3 veces, con grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, carboxilo, oxo, alcoxicarbonilo 15 C1-6, alquilcarbonilo C1-6, formilo, arilo, ariloxicarbonilo, ariloxilo, arilamino, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxilo, heteroarilcarbonilo, amino, mono y di(alquil C1-6)amino, carbamoílo, mono y di(alquil C1-6)aminocarbonilo, amino-alquil(C1-6)-aminocarbonilo, mono y di(alquil C1-6)amino-alquil(C1-6)aminocarbonilo, alquil(C1-6)-carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alquil(C1-6)-sulfonil-amino, aril-sulfonilamino, heteroarilsulfonil-amino, alcanoiloxilo C1-6, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfoniloxilo, nitro, alquiltio C1-6, y halógeno, en los que cualquier sustituyente que representa alquilo, alcoxilo y similares puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, amino, mono y di(alquil C1-6)amino, carboxilo, alquil(C16)-carbonilamino, halógeno, alquiltio C1-6, alquil(C1-6)-sulfonil-amino o guanidino.
2. Un compuesto de fórmula general 2: en la que R2 es tal como se define en la fórmula general 1, o R2 es hidrógeno;
R3
se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, acilo C2-6 opcionalmente sustituido e hidrógeno, en el que la expresión “opcionalmente sustituido” tiene el significado difinido en la reivindicación 1; y
Q1 y Q2 se seleccionan independientemente del grupo que consite en sustituyentes aceptores de electrones.
3. El compuesto según la reivindicación 2, que se caracteriza por la fórmula general 8: en la que R3, Q1 y Q2 son tal como se definen en la fórmula general 2.
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
4. El compuesto según la reivindicación 2, que se caracteriza por la fórmula general 3:
**(Ver fórmula)**
en la que
R2 es tal como se define en la fórmula general 1, o R2 es hidrógeno; R3 y Q1 son tal como se definen por la fórmula general 2; y R6 se selecciona del grupo que coniste en R4, OH, OR4, NH2, NHR4 y NHR4R5; en los que R4 y R5 son alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto según la reivindicación 3, que se caracteriza por la fórmula general 9:
**(Ver fórmula)**
en la que R3 y Q1 son tal como se definen en la fórmula general 2; y R6 es tal como se define en la fórmula general
3.
6. El compuesto según la reivindicación 2, que se caracteriza por la fórmula general 4:
en la que R2 es tal como se define en la fórmula general 1, o R2 es hidrógeno; R3 es tal como se define en la fórmula general 2; y
7. El compuesto según la reivindicación 4, que se caracteriza por la fórmula general 10:
**(Ver fórmula)**
en la que R3 es tal como se define en la fórmula general 2; y R6 es tal como se define por la fórmula general 3.
10 8. Un compuesto de fórmula general 5:
en la que R2 es tal como se define en la fórmula general 1; y X es cualquier anión inorgánico u orgánico.
15 9. Un compuesto de fórmula general 6:
**(Ver fórmula)**
en la que R2 es tal como se define en la fórmula general 1,
10. Un compuesto de fórmula 7:
12. Un procedimiento de preparación de derivados vinílogos acíclicos novedosos de derivados de lactosamina Nsustituidos de fórmulas generales 2-4, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de protección de amida viníloga acíclica de derivados de N-bencil, N-benzohidril, N-tritil y N-naftilmetil-lactosamina sustituidos/no sustituidos o bien como sustancias puras o bien como mezcla con otros componentes de la reacción de reestructuración de Heyns.
13. Un procedimiento de preparación de derivados novedosos de sales de lactosamina N-sustituidas de fórmula general 5, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de a. formación de sales de derivados de lactosamina N-sustituidos purificados mediante cromatografía;
b. formación de sales de lactosamina N-sustituida como componente no separado de la reestructuración de Heyns seguido de purificación;
c. desprotección de amida viníloga de compuestos caracterizados por las fórmulas generales 2-4, seguido de formación de sales con ácidos; o
20 d. desprotección de N-acilo de compuestos caracterizados por la fórmula general 1, seguido de formación de sales con ácidos.
14. Un procedimiento de preparación de derivados de N-carbobenciloxi-lactosamina novedosos caracterizados por la fórmula general 6, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de tratamiento de derivados de lactosamina N-sustituidos con reactivos de benciloxicarbonilo activados.
15. Un procedimiento de preparación de derivados de lactosamina protegidos con N-Dmc novedosos de fórmula 7, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de protección de amida viníloga de derivados de lactosamina opcionalmente sustituidos o bien como sustancias puras o bien como componentes de una mezcla derivados de la reacción de reestructuración de Heyns hidrogenolizada.
16. Un procedimiento de preparación de derivados de amida vinílogos acíclicos novedosos de lactosamina de fórmulas generales 8-10, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de protección de amida viníloga acíclica de derivados de lactosamina opcionalmente sustituidos o bien como sustancias puras o como componentes de una mezcla derivados de la reacción de reestructuración de Heyns hidrogenolizada.
17. Un procedimiento de preparación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hidrogenólisis de compuestos novedosos caracterizados por la fórmula general 1.
18. Un procedimiento de preparación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de
5 a. hidrogenólisis de compuestos novedosos caracterizados por la fórmula general 1 seguido de eliminación de restos vinílogos acíclicos y N-acetilación selectiva en el caso de preparación de N-acetil-lactosamina; o
b. eliminación de restos vinílogos acíclicos de compuestos novedosos caracterizados por la fórmula general 1 o bien mediante el tratamiento con N-nucleófilos o cloro, seguido de hidrogenólisis y N-acetilación selectiva en el caso de preparación de N-acetil-lactosamina.
19. Un procedimiento de preparación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hidrogenólisis de derivado de benciloxicarbamato novedoso de lactosamina caracterizado por la fórmula general 6, seguido de N-acetilación selectiva en el caso de preparación de N-acetillactosamina.
20. Un procedimiento de preparación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de desprotección de Dmc de lactosamina protegida con Dmc de fórmula 7 usando el tratamiento de amoníaco, aminas primarias, hidrazinas, derivados de hidroxilamina, resina básica de intercambio iónico o gas cloro, que puede seguirse de N-acetilación selectiva en el caso de preparación de N-acetil-lactosamina.
21. Un procedimiento de preparación de lactosamina, sales de lactosamina y N-acetil-lactosamina comprendiendo dicho procedimiento la etapa de desprotección de amida viníloga acíclica de derivados de lactosamina novedosos de fórmulas generales 8 -10 usando el tratamiento de amoníaco, aminas primarias, hidrazinas, derivados de hidroxilamina, resina básica de intercambio iónico o gas cloro, que puede seguirse de N-acetilación selectiva en el caso de preparación de N-acetil-lactosamina.
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