Composiciones y procedimientos para la modulación de la estructura y/o función vascular.

Una composición que comprende una cantidad de un polímero de poli-ß-1→

4 N-acetilglucosamina, que comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 150.000 monosacáridos de N-acetilglucosamina unidos mediante enlace covalente en una conformación ß- 1→ 4 y que tienen un peso molecular de aproximadamente 10.000 daltons a aproximadamente 30 millones de daltons, para su uso en un procedimiento para tratar un daño o perforación en un vaso sanguíneo de un paciente, donde dicho daño o perforación es causada por una cateterización cardiaca o procedimiento de angioplastia de globo, donde dicho procedimiento comprende la administración de dicha composición directamente a la piel del paciente adyacente o contigua al daño o perforación del vaso sanguíneo conjuntamente con compresión.

Composiciones y procedimientos para la modulación de la estructura y/o función vascular

Introducción En la presente se divulgan composiciones que comprenden polímeros semicristalinos del polisacárido poli-β-1→-4N-acetilglucosamina (p-GlcNac) y procedimientos para el uso de dichos polímeros para estimular, en una forma dependiente de la concentración de p-GlcNac, la estimulación transitoria, localizada de la liberación de endotelina 1, la vasoconstricción y/o la reducción del flujo sanguíneo del vaso dañado. Estos efectos, individual y/o colectivamente, contribuyen o conducen al cese del sangrado. Asimismo se divulga en la presente la administración tópica de composiciones y materiales que comprenden polímeros semicristalinos de N-acetilglucosamina que se encuentran libres de proteínas y sustancialmente libres de aminoácidos simples y otros contaminantes orgánicos e inorgánicos y cuyos azúcares monosacáridos constitutivos se encuentran unidos en una conformación β-1 →4.

La presente invención se refiere a una composición que comprende una cantidad de un polímero de poli-β-1→4 Nacetilglucosamina, que comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 150.000 monosacáridos de Nacetilglucosamina unidos mediante enlace covalente en una conformación β- 1→4 y que tienen un peso molecular de aproximadamente 10.000 daltons a aproximadamente 30 millones de daltons, para su uso en un procedimiento para tratar un daño o perforación en un vaso sanguíneo de un paciente, donde dicho daño o perforación es causada por una cateterización cardiaca o procedimiento de angioplastia de globo, donde dicho procedimiento comprende la administración de dicha composición directamente a la piel del paciente adyacente o contigua al daño o perforación del vaso sanguíneo conjuntamente con compresión.

Antecedentes La homeostasis vascular depende, en parte, de la secreción regulada de moduladores bioquímicos por parte de las células endoteliales. En condiciones fisiológicas normales, las células endoteliales sintetizan y secretan óxido nítrico, prostaciclina, PG12, adenosina, factor de hiperpolarización, inhibidor de factor de la vía tisular y activador del scuplasminógeno. Las células endoteliales también activan la antitrombina III y la proteína C, que colectivamente, median la dilatación vascular, inhiben la adhesión de plaquetas, la activación de plaquetas, la formación de trombina y el depósito de fibrina. El óxido nítrico, en particular, juega un papel crítico en la homeostasis vascular (Pearson,

J.D. (2000) Lupus 9 (3) : 183-88; Becker et al. (2000) ZKardiol 89 (3) : 160-7; Schinin-Kerth, V. B. (1999) Transfus Clin Biol 6 (6) : 355-63) .

La producción de óxido nítrico y prostaciclina, que son poderosos vasodilatadores e inhibidores de la agregación y activación de plaquetas, refuerza la actividad antitrombótica del endotelio (Yang et al. (1994) Circulation 89 (5) : 2666-72) . El óxido nítrico se sintetiza en un nivel basal constitutivo a partir de la arginina por la sintasa de óxido nítrico y esta síntesis es estimulada por los agentes vasoactivos, acetilcolina y bradiquinina. Se mostró que la inhibición de la sintasa de óxido nítrico por parte de los análogos de arginina monometil-L-arginina (L-NMMA) y nitroL-arginina metil éster (L-NAME) reduce los niveles de óxido nítrico y conduce no solamente a la vasoconstricción, como se mide mediante imagenología de ultrasonido intravascular, sino también a un aumento en la agregación de plaquetas (Yao et al. (1992) Circulation 86 (4) : 1302-9; Emerson et al. (1999) Thromb Haemost 81 (6) : 961-66) .

La perturbación del endotelio como resultado de la aterosclerosis, diabetes, reperfusión postisquémica, inflamación o hipertensión, por ejemplo, conduce a un estado protrombótico en el que el endotelio elabora un conjunto adicional de moduladores bioquímicos incluidos TNF-α, IL-8, factor de Von Willebrand, factor de activación de plaquetas, activador del plasminógeno tisular e inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. (Pearson, J.D. (2000) Lupus 9 (3) : 183-88; Becker et al. (2000) ZKardiol 89 (3) : 160-7; Schinin-Kerth, V. B. (1999) Transfus Clin Biol 6 (6) : 355-63) . Además, el endotelio vascular sintetiza y elabora las endotelinas que son los péptidos vasoconstrictores más potentes conocidos. Las endotelinas son una familia de péptidos de 21 aminoácidos, es decir, endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3, originalmente caracterizadas por sus potentes propiedades vasoconstrictoras y angiogénicas (véase, por ejemplo, Luscher et al. (1995) , Agents Actions Suppl. (Suiza) 45: 237-253; Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415) . Los tres isopéptidos de la familia de endotelina, endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3, poseen secuencias de aminoácidos muy conservadas que son codificadas por tres genes separados (véase, por ejemplo, Inoue et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA 86: 2863-67; Saida et al. (1989) JBiol Chem 264: 14613-16) . A pesar de que las endotelinas se sintetizan en varios tejidos, incluidas las células del músculo liso, la endotelina-1 se sintetiza exclusivamente por el endotelio vascular (Rosendorff, C. (1997) Cardiovasc Drugs J O (6) : 795-802) . Las endotelinas se sintetizan como preproendotelinas de doscientos tres aminoácidos. La secuencia señal de endotelina se escinde y a continuación la proteína se procesa proteolíticamente para proporcionar la forma madura, biológicamente activa de 21 aminoácidos (véase, por ejemplo, Kashiwabara et al. (1989) FEBSLett 2AV. 337-40) . La síntesis de endotelina se regula a través de mecanismos autócrinos incluidas las enzimas que convierten la endotelina y no endotelina así como mediante quimasas (Baton et al. (1999) Curr Opin Nephrol Hypertens 8 (5) : 549-56) .

La elaboración de endotelina-1 a partir del endotelio se estimula con angiotensina II, vasopresina, endotoxina y ciclosporina, entre otros (véase, por ejemplo, Brooks et al. (1991) Eur JPharm 194: 115-17) y se inhibe con óxido

nítrico.

La actividad de endotelina es mediada a través de la unión con afinidades preferenciales a dos receptores diferentes unidos a la proteína G, ETA y ETB, en una forma autócrina/ parácrina (véase, por ejemplo, Hocher et al (1997) Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 35 (3) : 175-189; Shichiri et al. (1991) J. Cardiovascular Pharmacol. 17: S76-S78) . Los receptores ETA se encuentran en el músculo liso vascular ligado a la vasoconstricción y se han asociado a las enfermedades cardiovasculares, renales y del sistema nervioso central. Los receptores ETB son más complejos y muestran acciones antagonísticas. Los receptores ETB en el endotelio presentan dos roles de eliminación y vasodilatación, mientras que los receptores ETB en las células del músculo liso también median la vasoconstricción (Dupuis, J. (2000) Can J Cardiol 16 (1) : 903-10) . Los receptores ETB en el endotelio se encuentran asociados a la liberación de óxido nítrico y prostaciclina (Rosendorff, C. (1997) Cardiovasc Drugs 10 (6) : 795-802) . Existe una variedad de agonistas y antagonistas de receptores de endotelina (Webb et al. (1997) Medicinal Research Reviews 12 (1) : 17-67) , que se han utilizado para estudiar el mecanismo de acción de las endotelinas. Dado que la endotelina es conocida por tener una poderosa actividad vasoconstrictora, se han estudiado los antagonistas de endotelina en particular (también denominados “antagonistas del receptor de endotelina” en la técnica) con respecto a su posible rol en el tratamiento de enfermedades humanas, más notablemente, enfermedades cardiovasculares como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, restenosis e infarto de miocardio (Mateo et al. (1997) Pharmacological Res. 36 (5) : 339-351) .

Además, se ha demostrado que la endotelina-1 participa en el funcionamiento normal del ciclo menstrual. La menstruación representa un ejemplo notable de la reparación y reemplazo de tejido, que implica la remodelación y regeneración moderada de una nueva capa de tejido endométrico que cubre el útero. Este proceso de reparación y remodelación es notable en el hecho de que se logra sin dejar cicatriz, un fenómeno que generalmente no se observa en otros órganos del cuerpo. Se cree que los defectos en ese proceso de reparación son la base del sangrado endométrico excesivo o anormal en las mujeres que presentan menorragia documentada así como en las mujeres que presentan implantes subcutáneos de levonorgestrel (NORPLANT) para propósitos anticonceptivos. En estos dos grupos de pacientes, se han detectado únicamente niveles muy bajos de endotelina-1 endométrica en comparación con las poblaciones de control. Asimismo, se ha indicado que la endotelina-1... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una cantidad de un polímero de poli-β-1→4 N-acetilglucosamina, que comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 150.000 monosacáridos de N-acetilglucosamina unidos mediante enlace covalente en una conformación β-1→4 y que tienen un peso molecular de aproximadamente 10.000 daltons a aproximadamente 30 millones de daltons, para su uso en un procedimiento para tratar un daño o perforación en un vaso sanguíneo de un paciente, donde dicho daño o perforación es causada por una cateterización cardiaca o procedimiento de angioplastia de globo, donde dicho procedimiento comprende la administración de dicha composición directamente a la piel del paciente adyacente o contigua al daño o perforación del vaso sanguíneo conjuntamente con compresión.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, donde la composición reduce el flujo sanguíneo del daño o perforación y/o produce el cese del sangrado del daño o perforación.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde el polímero de poli-β-1→4 N-acetilglucosamina comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 50.000 monosacáridos de N-acetilglucosamina unidos mediante enlace covalente en una conformación β-1→4 y dicho polímero tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 daltons a aproximadamente 10 millones de daltons.

4. La composición para el uso de la reivindicación 3, donde el polímero de poli-β-1→4 N-acetilglucosamina comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 10.000 monosacáridos de N-acetilglucosamina unidos mediante enlace covalente en una conformación β-1→4 y dicho polímero tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 daltons a aproximadamente 2 millones de daltons.

5. La composición para el uso de la reivindicación 4, donde el polímero de poli-β-1→4 N-acetilglucosamina comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 4.000 monosacáridos de N-acetilglucosamina unidos mediante enlace covalente en una conformación β-1→4 y dicho polímero tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 daltons a aproximadamente 800.000 daltons.

6. La composición para su uso en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el polímero de poli-β-1→4 Nacetilglucosamina comprende al menos un monosacárido de N-acetilglucosamina que se encuentra desacetilado.

7. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde al menos un 40% del polímero de poli-β-1→4 N-acetilglucosamina se encuentra acetilado.

8. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde al menos un 70% del polímero de poli-β-1→4 N-acetilglucosamina se encuentra acetilado.

9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el polímero de poli-β-1→4 Nacetilglucosamina se encuentra completamente acetilado.

10. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el paciente es un humano.

11. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la composición comprende un material que forma barreras.

12. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la composición comprende una película o membrana.

13. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el polímero de poli-β-1→4 Nacetilglucosamina se formula como una placa, una cadena, una microcuenta, una microesfera o una microfibra.

14. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la composición comprende además uno o más componentes de matriz extracelular que se seleccionan de colágeno, fibronectina, glicosaminoglicano y peptidoglicano.

15. La composición para el uso de la reivindicación 12, donde la membrana es una membrana ultrafina uniforme de menos de 1 micrón de espesor.

16. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde la composición comprende además un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.

17. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde la composición comprende además al menos un factor necesario para una cascada de coagulación de la sangre.

18. La composición para el uso de la reivindicación 17, donde el factor se selecciona del grupo que consiste en trombina, fibrinógeno y factor 13.

19. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde la composición se prepara para

administrarse conjuntamente con una composición útil para lograr la hemostasis.

20. La composición para el uso de la reivindicación 19, donde la composición comprende U-46618.

21. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde la composición se prepara para administrarse a un paciente que padece una forma de coagulopatía.

22. La composición para el uso de la reivindicación 21, donde la coagulopatía surge de la administración de un anticoagulante como coumadina o heparina.

23. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde el polímero de poli-β-1→4 Nacetilglucosamina es semicristalino.

24. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde el polímero de poli-β-1→4 N10 acetilglucosamina se encuentra libre de contaminantes proteicos detectables.

25. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde el polímero de poli-β-1→4 Nacetilglucosamina se utiliza en una concentración de entre 2 y 100 mg/cm2.

26. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que comprende además la repetición de dicha administración.