QUINONAS HETEROCÍCLICAS SINTÉTICAS CON ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA.

Quinonas heterocíclicas sintéticas con actividad antimicrobiana.

La presente invención se refiere a una familia de compuestos sintéticos, derivados quinónicos fusionados a heterociclos. Además de su uso para la fabricación de medicamentos, para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano, particularmente bacterias gran positivas.

Quinonas heterocíclicas sintéticas con actividad antimicrobiana La presente invención se refiere a una familia de compuestos sintéticos, derivados quinónicos fusionados a heterociclos, que poseen actividad antimicrobiana, particularmente contra bacterias gran positivas por lo que son útiles para la fabricación de medicamentos, para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El progresivo incremento de infecciones bacterianas causado por cepas resistentes a múltiples antibióticos y por estirpes altamente virulentas se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves en los pacientes hospitalizados. La presión selectiva resultante del uso extensivo de antibióticos durante los últimos 25 años ha llevado al surgimiento de multitud de resistencias bacterianas y a la diseminación de genes de resistencia entre microorganismos patogénicos. Todo ello ha provocado que nos encontremos ante el riesgo de sufrir infecciones “intratables”. La creciente aparición y diseminación de resistencias en bacterias Gram-positivo como los géneros Enterococcus, Staphylococcus y Streptococcus, constituyen claros ejemplos de ello. La constante y rápida dispersión mundial de estirpes microbianas portadoras de múltiples resistencias y de genes de virulencia ha causado un gran incremento en la morbilidad y la mortalidad provocadas por infecciones hospitalarias.

Actualmente, uno de los ejemplos más dramáticos de esta situación lo constituye la creciente aparición y diseminación de resistencias a antibióticos y de factores de virulencia en Staphylococcus aureus y otros miembros del género Staphylococcus. Los estafilococos son microorganismos ubicuos, presentes en las vías respiratorias del 30% de los adultos sanos y en la piel de un 20%. Los pacientes y el personal de hospitales presentan porcentajes algo más altos. Sin embargo, múltiples grupos de la población presentan riesgo elevado de sufrir infecciones por estafilococos patogénicos. Es normal el desarrollo de infecciones estafilocócicas entre recién nacidos y sus madres, en pacientes transplantados y en personas afectadas de enfermedades tales como gripe, leucemia, diabetes mellitus, patologías broncopulmonares, etc.

Aunque dentro de este género bacteriano, la especie S. aureus es la causa del mayor número de patogénesis estafilocócicas, diversas especies de Staphylococcus coagulasa negativos (CoNS) han sido asociadas con un número creciente de infecciones adquiridas en hospitales. El uso cada vez más frecuente de procedimientos invasivos, implicando diferentes materiales protésicos, y el alto número de pacientes inmunodeprimidos han contribuido al incremento dramático de infecciones debidas a CoNS. Por todo lo dicho, el control y tratamiento de las infecciones causadas por Staphylococcus constituye un tema de relevancia clínica extrema. Además, ya en el siglo XXI, la creciente diseminación de cepas resistentes a meticilina, antibiótico que constituía el agente básico contra tales infecciones, ha dificultado enormemente la erradicación de las mismas. Tanto en EE.UU. como en Japón y Europa, hay una frecuencia ascendente de aparición de aislados de S. aureus resistentes a meticilina (MRSA) , especialmente en las unidades de cuidado intensivo de los hospitales, aunque también es creciente la aparición de infecciones adquiridas en la comunidad.

Los MRSA son, frecuentemente, resistentes a los antibióticos -lactámicos, tales como penicilinas, cefalosporinas y carbapenemos. La resistencia a aminoglicósidos y macrólidos es también habitual. Pocos antibióticos son todavía efectivos contra MRSA. En concreto, la mupirocina y los antibióticos glicopéptidos, principalmente vancomicina, constituyen el tratamiento alternativo normalmente utilizado. Sin embargo, el reciente aislamiento en EEUU de tres cepas de S. aureus con alta resistencia a vancomicina (HVRSA) 30 adquirida de Enterococcus, de múltiples cepas de S. aureus resistentes a niveles intermedios (IVRSA) de vancomicina en distintos países, así como la creciente aparición y diseminación de estafilococos resistentes a mupirocina (MuRSA) hacen que estemos ante una situación de riesgo mundial para la salud pública. Ante tal compromiso, nuevos antibióticos como la linezolida o la daptomicina se están ensayando en clínica, pero poco tiempo tras su introducción van apareciendo resistencias a los mismos. Asimismo, en estas bacterias es cada vez más habitual la dispersión de genes de virulencia, como por ejemplo genes codificando toxinas, y de genes de resistencia debido a que muchos de estos genes están codificados en elementos genéticos móviles, como plásmidos conjugados, islas de patogenicidad, fagos, etc. (Control of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lee AS, Huttner B, Harbarth S. Infect Dis Clin North Am. 2011 Mar; 25 (1) :155-79) .

Por otro lado, existen documentos que describen compuestos de la familia de las quinonas, como por ejemplo la embelina, donde se ha demostrado su actividad bactericida y bacteriostática contra bacterias Gram-positivo y Gramnegativo (A potential antibacterial agent Embelin, a natural benzoquinone extracted from Embelia ribes, Radhakrishnan N, et al., Biology and Medicine, Vol. 3 (2) Special Issue: 1-7, 2011) . Sin embargo, se hace necesario encontrar nuevos compuestos con actividad antimicrobiana y en particular compuestos que puedan actuar contra cepas resistentes a algunos antibióticos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe a una familia de compuestos que son derivados quinónicos fusionados a heterociclos de origen sintético fórmula general (I) . Estos compuestos presentan actividad antimicrobiana con alta especificidad frente a bacterias Gram-positivo, incluidas las cepas multiresistentes a los antibióticos de uso comercial actual; incluyendo aquellas resistentes a la meticilina y/o vancomicina.

Como se puede observar en los ejemplos, los compuestos de la invención fueron comparados con la actividad 5 antimicrobiana de un compuesto conocido como la embelina y estos presentan una mayor actividad en todas las cepas descritas.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) (a partir de ahora compuestos de la invención) :

(I) donde: X se selecciona entre O y NR, donde: R se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo,

O-alquilo C1-C12, OC (O) R’, N (R’’) (R’’’) ; donde R’ se selecciona entre alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C12, arilo y heteroarilo: y R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R1 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, arilo y heteroarilo;

R2 se selecciona entre H, OH, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R2’ y N (R2’’) (R2’’’) ; donde R2’ se selecciona entre alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C12, arilo y heteroarilo; y R2’’ y R2’’’ se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilos;

R5 se selecciona entre un grupo arilo, sustituido o no sustituido, heteroarilo, sustituido o no sustituido, y - (CH2) -R6, donde R6 se selecciona entre un grupo arilo, sustituido o no sustituido, y heteroarilo, sustituido o no sustituido.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas,

que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, nhexilo, etc. En el caso que el radical es R1 tiene de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 18, más preferiblemente de 8 a 14 y aún más preferiblemente 11 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituídos por uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, (denominándose haloalquilo) , hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo,

ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y tioalquilo.

El término “arilo”, se refiere, en la presente invención, a anillos aromáticos, sencillos o múltiples, que tienen entre 5 a 18 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, fluorenilo o antracilo. Preferiblemente el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente el grupo arilo es un... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I) :

(I) donde: X se selecciona entre O y NR, donde: R se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R’, N (R’’) (R’’’) ; donde R’ se selecciona entre alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C12, arilo y heteroarilo: y

R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R1 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, arilo y heteroarilo;

R2 se selecciona entre H, OH, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R2’ 15 y N (R2’’) (R2’’’) ; donde R2’ se selecciona entre alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C12, arilo y heteroarilo; y R2’’ y R2’’’ se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilos;

R5 se selecciona entre un grupo arilo, sustituido o no sustituido, heteroarilo, sustituido o no sustituido, y - (CH2) -R6, donde R6 se selecciona entre un grupo arilo, sustituido o no sustituido, y heteroarilo, sustituido o no sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde X es NR y R se ha definido en la reivindicación anterior.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R es hidrógeno.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, donde R3 y R4 son independientemente H o alquilo C1-C4.

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R3 y R4 son hidrógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 1, donde X es O.

7. Compuesto según la reivindicación 6, donde R3 y R4 son independientemente H o alquilo C1-C4.

8. Compuesto según la reivindicación 7, donde R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo C1-C4.

9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R3 y R4 son metilo. 40 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R1 es un alquilo C8-C14.

11. Compuesto según la reivindicación 10, donde R1 es un grupo undecilo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R2 es OH. 45

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R5 es un grupo arilo, sustituido o no sustituido.

14. Compuesto según la reivindicación 13, donde R5 es un grupo fenilo, sustituido o no sustituido.

15. Compuestos según la reivindicación 13, donde R5 es un grupo fenilo sustituido por al menos un halógeno, preferiblemente seleccionado entre F, Cl y Br, un grupo -NO2, un O-alquilo C1-C4, más preferiblemente el grupo es un metoxilo.

16. Compuesto según la reivindicación 1 a 12, donde R5 es un heteroarilo, sustituido o no sustituido.

17. Compuesto según la reivindicación 16, donde R5 es un grupo furanilo o benzodioxola.

18. Compuesto según la reivindicación 17, donde R6 es un grupo arilo, sustituido o no sustituido.

19. Compuesto según la reivindicación 18, donde R6 es un grupo fenilo, sustituido o no sustituido.

20. Compuestos según la reivindicación 19, donde R6 es un grupo fenilo sustituido por al menos un halógeno, preferiblemente seleccionado entre F, Cl y Br, un grupo -NO2, un O-alquilo C1-C4, más preferiblemente el grupo es un metoxilo.

21. Compuesto según la reivindicación 1 a 12, donde R6 es un heteroarilo, sustituido o no sustituido.

22. Compuesto según la reivindicación 21, donde R6 es un grupo furanilo o benzodioxola.

23. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la lista que comprende: 9- (4-clorofenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (4-nitrofenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (4-bromo) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (3, 4-metilendioxifenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (3-fluorfenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (furanil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (fenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-3-undecilacridin-1, 4, 8 (5H, 9H, 10H) -triona, 9- (4-clorofenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, 9- (4-bromofenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, 9- (3-fluor-4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, 9- (3, 4-dimetoxifenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, 9- (3-fluorofenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, 9- (benzo[d][1, 3]dioxol-6-il) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, 9- (fenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona, y 9- (4-fluorfenil) -6, 7-dihidro-2-hidroxi-6, 6-dimetil-3-undecil-5H-xanten-1, 4, 8 (9H) -triona.

24. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la elaboración de un medicamento.

25. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infeccionas causadas por un microorganismo.

26. Uso según la reivindicación anterior, donde el microorganismo es una bacteria o levadura.

27. Uso según la reivindicación anterior, donde la bacteria es Gram-positivo.

28. Uso según la reivindicación anterior, donde la bacteria Gram-positivo es resistente a otros antibióticos.

29. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.