NUEVOS DERIVADOS DE 1,4-BENZOTIEPINA-1,1-DIÓXIDO SUSTITUIDOS CON RADICALES BENCILO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y SU USO.

Compuestos de la fórmula **Fórmula** o así como sus sales farmacéuticamente aceptables

La invención se refiere a derivados de 1,4-benzotiepina-1,1-dióxido sustituidos con radicales bencilo y a sus sales fisiológicamente toleradas.

Los derivados de 1,4-benzotiepina-1,1-dióxido de estructura similar se han descrito previamente (US 5.994.391, US 2004/087648A1 y WO 03/0182024A). 5

La invención se basó en la misión de proveer otros compuestos que exhiban un efecto hipolipidémico.

Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I

o 10

así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la forma de sus tautómeros, racematos, mezclas racémicas, mezclas estereoisómeras, estereoisómeros puros, mezclas diastereoisómeras, diastereoisómeros puros. Las mezclas se separan, por ejemplo, por medios cromatográficos. 15

Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, bencenosulfónico, 5 benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (como las sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. 10

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de acuerdo con la invención 15 pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la misma.

Todas las referencias a “el (los) compuesto(s) de fórmula I” se denominan en lo sucesivo como compuesto(s) de la fórmula (I) según se describe en la presente memoria, así como sus sales y solvatos según se describe en la presente memoria.

Por un radical alquilo se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene hasta ocho carbonos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hexilo, heptilo, octilo. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos 20 una o más veces según se describió anteriormente.

El(los) compuesto(s) de la fórmula (I) pueden ser administrados también en combinación con ingredientes activos adicionales.

La cantidad de un compuesto de fórmula I, necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del empleo pretendido, del modo de administración y del estado 25 clínico del paciente. Generalmente, la dosis diaria está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3--10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos pueden comprender, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden comprender, por ejemplo, de 1 mg a 30 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden comprender, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden comprender, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como el compuesto propiamente dicho, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo 35 debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Del mismo modo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden producir por uno de los 40 métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, 45 y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también pertenecen al marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. 50

Compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden tener la forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos o comprimidos para chupar, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el 55 ingrediente activo y el soporte (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o de gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal 60

como, por ejemplo, en forma de polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un agente aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos 5 para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van 10 dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula

o 5

así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2 Compuestos de la fórmula

o SNOONHONHOOOHOHOOHSOOOH

SNOONHONHOOOOHOOHSOOOHSOHOO

así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de amonio.

4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de 5 metal alcalino o de metal alcalinotérreo.

5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de potasio.

6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de zinc. 10

7. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, para uso como medicamento.

8. Medicamento que contiene compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2.

9. Medicamento que contiene compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 y por lo menos un ingrediente activo adicional.

10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque contiene como ingrediente activo adicional uno o más 15 compuestos que normalizan el metabolismo de lípidos.

11. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque contiene, como ingrediente activo adicional, uno o más inhibidores de HMGCoA reductasa del grupo de simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina.

12. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque contiene, como ingrediente activo adicional, 20 ezetimiba o un compuesto de la fórmula A

NOOHONOFNOHOHOHOHOHCH3HHOA

o sus sales o hidratos.

13. Medicamento según una de las reivindicaciones 8, 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque contiene, como excipiente adicional, una o más sales de metal. 25

14. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos.

15. Procedimiento para elaborar un medicamento que contiene los compuestos según una o más de las

reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable y esta mezcla se convierte en una forma adecuada para administración.

16. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.

17. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento 5 para reducir el nivel de colesterol en el suero.

18. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.

19. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a insulina. 10

20. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

21. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC.

22. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento 15 para el tratamiento de la esquizofrenia.

23. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.