Método de preparación de montelukast de fórmula I, mediante reacción del compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IX,

**Fórmula** caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, un disolvente inerte y un componente que aumenta la selectividad del proceso, en el que se utiliza como componente que aumenta la selectividad del proceso un poliéter de fórmula general XIII **Fórmula** donde R representa hidrógeno o un alquilo y el valor de n varía de 1 a 40, o un éter corona descrito mediante la fórmula (XV), (XVI) o (XVII) **Fórmula** y utilizándose como dicha base un alcóxido de metal alcalino descrito mediante la fórmula general R'OM, en la que R' representa un grupo alquilo y M representa un metal alcalino seleccionado entre el grupo que consiste en Na o K

Sector técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de preparación de montelukast de fórmula I, es decir, una sustancia que se utiliza para preparar medicamentos para el tratamiento del asma y las alergias. 5

Técnica anterior

El montelukast, químicamente ácido [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil) etenil ] fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanacético de fórmula I, es un fármaco antiasmático y antialérgico bien conocido. Principalmente, en la terapia se utiliza la sal de sodio de montelukast descrita mediante la fórmula II.

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La sal de sodio de montelukast, su preparación y diversas formas, amorfas o cristalinas, se describen en diversas patentes o solicitudes de patente, por ejemplo, el montelukast sódico amorfo se describe en los documentos EP 0737186 B1 (MERCK, 1995), WO 03/066598 A1 (EDDY), WO 2004/108679 A1 (MOREPHEN, 2004), WO 2005/074893 A1 (CHEMAGIS). En los documentos WO 2004/091618 A1 (MERCK), WO 2005/075427 A2 15 (TEVA) se describen polimorfos cristalinos de montelukast sódico.

El primer método de síntesis química de montelukast (I) fue descrito en la patente no. EP 0480717 B1 (MERCK, 1992) y posteriormente en la bibliografía especializada (M. Labele, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (3), 283-288 (1995)). Desde el punto de vista de la síntesis química de montelukast de fórmula I, la etapa clave es el enlazamiento de dos bloques constructivos (intermediarios) mediante la utilización de un enlace de nueva creación 20 entre los átomos de carbono y azufre, mientras que la configuración absoluta se mantiene o se invierte por completo.

En principio, hay dos métodos básicos para llevar a cabo la etapa clave de la síntesis de montelukast (I), que se indican en el esquema 1. El primer método representa la formación del enlace C-S, indicado como método A) en el diagrama, y el segundo se indica como método B). Los dos métodos básicos se pueden ampliar con un número de variantes que se basan principalmente en la alternancia del orden de las etapas de 25 reacción. La solución basada en el método A) se describe en las siguientes patentes: EP 0480717 B1 (MERCK, 1992), EP 0737186 B1 (MERCK, 1995), US 2005/0234241 A1 (REDDY, 2005), WO 2005/105751 A1 (TEVA, 2005), US 2005/0107612 A1 (REDDY, 2005). La solución basada en el método B) se describe en dos solicitudes de patente de la empresa SYNTHON: WO 2005/105749 A2 (SYNTHON, 2005), WO 2005/105750 A1 (SYNTHON, 2005).

En la práctica, principalmente se usa la solución que se caracteriza por el uso de la sal de dilitio del ácido [1-(mercaptometil)ciclopropil]acético de fórmula III-diLi. El procedimiento se describe en la patente EP 0737186 B1 (MERCK, 1995); en una forma abreviada, se describe en el esquema 2. Esta solución también comprende un método de purificación de montelukast impuro de fórmula I a través de su sal con diciclohexilamina y también un 5 método de obtención de la sal sódica de montelukast de fórmula II.

El procedimiento de preparación de montelukast de fórmula I, así como la calidad del producto obtenido, se ven afectados por reacciones no deseadas a las que se pueden ver sometidos tanto las materias primas como el propio producto, dependiendo de las condiciones del proceso. La bibliografía describe el aumento de 10 la sensibilidad de la sustancia objetivo al oxígeno (véase la ecuación (1)), describiéndose la sustancia de fórmula química (V) como el principal producto de la oxidación de montelukast de fórmula I (E.D. Nelson, J. Pharm. Sci. 95, 1527-1539 (2006), C. Dufresne, J. Org. Chem. 1996, 61, 8518-8525)). La contaminación del producto con esta u otras impurezas no es nada conveniente. Por esta razón, se utilizan procedimientos de preparación de la sustancia objetivo sin presencia de oxígeno, es decir, bajo la atmósfera protectora de un gas inerte (nitrógeno, por ejemplo, de 15 acuerdo con el documento EP 0737186 B1).

Otra fuente de contaminación química del montelukast es la inestabilidad del material de partida utilizado normalmente y descrito mediante la fórmula IV. Esta sustancia está sujeta principalmente a tres reacciones no deseadas: hidrólisis, eliminación y ciclación, con la formación de las impurezas descritas mediante las fórmulas 5 (VI-VIII), véase el esquema 3 (J.O. Egekeze, Anal Chem 1995, 67, 2292-2295).

La hidrólisis se puede prevenir con el uso de disolventes orgánicos anhidros (por ejemplo, THF de acuerdo con el documento EP 0737186 B1), la eliminación se puede prevenir mediante la realización del proceso a 10 temperaturas más bajas (por debajo de -5ºC, de acuerdo con el documento EP 0737186 B1), la ciclación se previene mediante la utilización de grupos protectores (por ejemplo, tetrahidropiranilo (abreviado THP), M. Labele, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (3), 283-288 (1995)), lo que, sin embargo, hace aumentar el número de etapas sintéticas (introducción del grupo protector y posterior desprotección del mismo), véase esquema 4.

La presente solución representa un método nuevo y ventajoso para llevar a cabo la reacción de sustitución clave para obtener montelukast de fórmula I. El presente procedimiento se distingue de las soluciones anteriores en el uso de poliéteres lineales o cíclicos, lo que garantiza una mayor selectividad del proceso y reduce la formación de productos secundarios no deseados. 5

Características de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo método para llevar a cabo la reacción de sustitución que representa la etapa clave en el proceso de preparación de montelukast de fórmula I. Dicha reacción se describe mediante la siguiente ecuación (2).

Como material de partida del presente procedimiento de preparación de montelukast de fórmula I, se puede utilizar una sustancia descrita mediante la fórmula general IX, preferentemente la sustancia de fórmula IV, que contiene el grupo metansulfónico como grupo saliente. El material de partida de fórmula IV se prepara, por 5 ejemplo, del modo descrito en las patentes EP 0737186 B1 (MERCK, 1995), WO 2005/105751 A1 (TEVA, 2005), según la ecuación (3).

Otro material de partida del presente procedimiento es el ácido [1-(mercaptometil)ciclopropil] acético de fórmula III, que se convierte en la sal correspondiente por el efecto de dos equivalentes de base 10 directamente en la mezcla de reacción. Dicha conversión se describe mediante la ecuación (4). Dicha sal sólo representa la forma activa del reactivo. En función del ion utilizado, las características de dichas sales difieren, sobre todo su solubilidad en el medio de reacción. Mientras que la sal de dilitio (III-diLi) es soluble en su mayor parte en los disolventes utilizados, las sales disódica (III-diNa) y dipotásica (III-diK) no se disuelven en su mayor parte, lo que reduce la concentración instantánea del agente activo en la solución. El efecto resultante es la desaceleración de la 15 reacción de sustitución requerida y la reducción de su selectividad.

**(Ver fórmula)**

El procedimiento según la presente invención se caracteriza además por el uso de bases que convierten el ácido de fórmula III en las respectivas sales (III-diM, donde M indica un metal alcalino). Como base, se pueden utilizar diversas sustancias, por ejemplo, compuestos organometálicos, así como hidróxidos de metales alcalinos y alcóxidos de fórmula X. Para asegurar una solubilidad aceptable, las bases adecuadas son alcóxidos de 20 metales, particularmente alcóxidos caracterizados por una cadena alquílica ramificada en su estructura, por ejemplo, tert-butóxidos y tert-amilatos de metales alcalinos (Na, K) descritos con las fórmulas XI y XII.

Como medio de reacción, se pueden utilizar disolventes orgánicos inertes, particularmente hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres, amidas o sulfóxidos, o sus mezclas en cualquier proporción. Por ejemplo, resultan adecuados los siguientes disolventes: tolueno, benceno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dimetilcarbonato, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Resulta particularmente ventajoso utilizar una mezcla de 5 tolueno y tetrahidrofurano.

A diferencia de las soluciones anteriores, el presente procedimiento hace uso de las propiedades ventajosas de los poliéteres...

1. Método de preparación de montelukast de fórmula I, mediante reacción del compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IX,

caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, un disolvente inerte y 5 un componente que aumenta la selectividad del proceso, en el que se utiliza como componente que aumenta la selectividad del proceso un poliéter de fórmula general XIII

donde R representa hidrógeno o un alquilo y el valor de n varía de 1 a 40, o un éter corona descrito mediante la fórmula (XV), (XVI) o (XVII) 10

y utilizándose como dicha base un alcóxido de metal alcalino descrito mediante la fórmula general R'OM, en la que R' representa un grupo alquilo y M representa un metal alcalino seleccionado entre el grupo que consiste en Na o K.

2. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque como componente que aumenta la 15 selectividad del proceso se utiliza un polietilenglicol de fórmula general XIV, en el que n = 1 a 40.

3. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque como sustancia de partida se utiliza una sustancia de fórmula (IV), en la que Ms representa el grupo saliente metansulfonilo.

4. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque como base se utiliza un alcóxido de metal alcalino descrito mediante la fórmula general (XI) o (XII), en el que M representa un metal alcalino seleccionado entre el grupo formado por Na y K.

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5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como disolvente orgánico inerte se utiliza un hidrocarburo aromático, un éter, un éster, una amida o un sulfóxido, o sus mezclas en cualquier proporción.

6. Método, según la reivindicación 5, caracterizado porque como disolvente orgánico inerte se utiliza tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilcarbonato, dimetilformamida o 10 dimetilsulfóxido, o sus mezclas en cualquier proporción.

7. Método, según la reivindicación 6, caracterizado porque como disolvente orgánico inerte se utiliza una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano.

8. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en primer lugar se mezcla el ácido carboxílico de fórmula (III) con una base de fórmula general (X) y un poliéter de fórmula (XIII) en el 15 entorno de un disolvente orgánico inerte y bajo una atmósfera de gas inerte, a continuación se enfría la mezcla obtenida y se añade gota a gota una solución de la sustancia (IV) en un disolvente orgánico, agitándose adicionalmente la mezcla de reacción bajo la atmósfera de gas inerte hasta el consumo de las sustancias de partida.

9. Método, según la reivindicación 8, caracterizado porque los componentes de la reacción se mezclan con enfriamiento, preferentemente por debajo de -5ºC, y a continuación la reacción se prosigue a las 20 temperaturas de la mezcla de reacción, de -5 a +40ºC, preferentemente a la temperatura de laboratorio, de 20 a 25ºC.