Un compuesto que tiene una estructura de fórmula II: **(Ver fórmula)**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde el anillo B junto con los átomos de carbono a los cuales está unido el mismo se selecciona de: (a) un anillo de fenileno en el cual de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno; y (b) un anillo aromático de miembros, en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno; y Q es CH2CH2; A1, A2 es H, H; y B1, B2 forman juntos = O;R1 se selecciona independientemente de H, C(=O)R1a, OR1b, C(=O)NHR1b, NR1cR1d, y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R1ase selecciona independientemente de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R1b se selecciona independientemente de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R1c y R1d se seleccionan cada uno independientemente de H y un C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R2 se selecciona de H, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, (C1-C8 alquileno)-OC(=O)-(C1-C8 alquileno)CO2R11, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, 25 C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R2a se selecciona independientemente de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, OR2b, y NR2cR2d, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R2b30 se selecciona de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; **(Ver fórmula)**R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; al menos uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona de (C1-C8alquileno)xOR13, C(=O)R13, (CH2)pOR22, O-(C1C8alquileno)-R27, OCH(CO2R18)2, OCH[(CH2)pOR20]2, C(=O)-(C1-C8alquileno)-R25, NR11R32, NR11R33, (C1-C8alquileno)-NR18R19, C(R12)=N-R18, CH=N-OR13, C(R12)=N-OR20, C(R11)=N-NR11C(=O)NR14AR14B, C(R11)=N-NR11SO2R18, OC(=O)NR11(C1-C8alquileno)-R26, OC(=O)[N(CH2CH2)2N]-R21, NR11C(=O)OR23, NR11C(=O)S-R18, NR11C(=O)NR11R23, NR11C(=S)NR11R23, NR11S(=O)2N(R15)2, NR11C(=O)NR11(C1-C8alquileno)-R24, NR11C(=O)N(R11)NR16AR16B, C1-C8alquilo sustituido, en donde uno de los sustituyentes es un grupo espirocicloalquilo, (C1-C8alquileno)x-C3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, y (C1-C8 alquileno)x-heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el heteroC3-C10cicloalquilo no incluye N-morfolinilo, N-piperidilo, o N-tiomorfolinilo sustituidos; en donde cualquiera de dichos grupos C1-C8 alquileno puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R10; con la condición de que cuando cualquiera de R3, R4, R5 o R6 es C(=O)R13, entonces R13 no incluye un grupo heteroC3-C10 cicloalquilo que contiene un nitrógeno unido al resto carbonilo; y los otros restos R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse independientemente de H, halógeno, R10, OR20, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R7 se selecciona de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, y OR11, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R10 se selecciona de C1-C8 alquilo, C6-C12 arilo, hetero C5-C10 arilo, C3-C10 cicloalquilo, espirocicloalquilo, heteroC3-C10cicloalquilo, arilalcoxi, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR31AR31B, NO2, OR30, OCF3, =O, =NR30, =N-OR30, =N-NR31AR31B, OC(=O)R30, OC(=O)NHR29, O-Si(R29)4, Otetrahidropiranilo, óxido de etileno, NR29C(=O)R30, NR29CO2R30, NR29C(=O)NR31AR31B, NHC(=NH)NH2, R18 CO2R30 OR30NR29S(O)2R30, S(O)y, , C(=O)-NR31AR31B, C(=O)R30, (CH2)p, CH=NNR31AR31B, CH=NOR30, CH=NR30, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR31AR31B, P(=O)(OR30)2, OR28, y un monosacárido en el cual cada grupo hidroxilo del monosacárido está, independientemente, insustituido o reemplazado por H, alquilo C1-C8, alquilcarboniloxi, o alcoxi; R11 se selecciona de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R12 se selecciona de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R13 se selecciona independientemente de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; **(Ver fórmula)**R14a y R14b se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6C12 arilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R15 se selecciona independientemente de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R16a y R16b se seleccionan cada uno independientemente de H y un C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R17 se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R18 se selecciona de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R19 se selecciona de CN y triazol; R20 se selecciona de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, C6-C16 arilC1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R21 se selecciona de C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R22 es C5-C10alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R23 se selecciona de C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R24 se selecciona de C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, OR20, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15, y C(=O)R18, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R25 se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, OR20, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R17)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15, y C(=O)R18, en donde **(Ver fórmula)**dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R26 se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, OR11, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15, y C(=O)R18, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R27 se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, CN, C(R12)=NOR18, y C(=O)N(R18)2, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R28 es el residuo de un aminoácido después de la separación del resto hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; R29 es H o C1-C8 alquilo; R30 es H, C1-C8 alquilo, C6-C12 arilo, C6-C16 arilC1-C8 alquilo, hetero C5-C10 arilo, C3-C10 cicloalquilo, o heteroC3-C10cicloalquilo; R31A y R31B se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-C8 alquilo, y C6-C16 arilC1-C8 alquilo, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10cicloalquilo; R32 es C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R33se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; p se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4; x es 0 ó 1; e y se selecciona independientemente de 0, 1 y 2, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

REMISIÓN A SOLICITUDES AFINES

Esta solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud Provisional US No. 60/532.182, presentada el 23 de diciembre de 2003.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a pirrolocarbazoles condensados, con inclusión de composiciones farmacéuticas, kits de diagnóstico, estándares de ensayo o reactivos que contienen los mismos, y métodos de utilización de los mismos como principios terapéuticos. La invención está dirigida también a compuestos intermedios y procesos para fabricar estos nuevos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Diversas moléculas orgánicas sintéticas pequeñas que son biológicamente activas y conocidas generalmente en la técnica como "pirrolocarbazoles condensados" han sido preparadas (véanse las Patentes U.S. Núms. 5.475.110; 5.591.855; 5.594.009; 5.616.724; y 6.630.500). Adicionalmente, la Patente

U.S. 5.705.511 describe compuestos condensados de pirrolocarbazol que poseen una diversidad de actividades farmacológicas funcionales. Los pirrolocarbazoles condensados se describían exponiendo su utilización en una diversidad de campos, que incluyen: mejora de la función y/o supervivencia de células de linaje neuronal, aisladamente o en combinación con uno o más factores neurotróficos y/o indolocarbazoles; mejora de la actividad inducida por factores tróficos; inhibición de la actividad de la proteína-quinasa C ("PKC"); inhibición de la actividad de la tirosina-quinasa trk; inhibición de la proliferación de una línea de células de cáncer de próstata; inhibición de los caminos celulares implicados en el proceso de la inflamación; y mejora de la supervivencia de las células neuronales en riesgo de muerte. Sin embargo, persiste necesidad de nuevos derivados de pirrolo-carbazol que posean propiedades beneficiosas. Esta invención está dirigida a ello, así como otros extremos importantes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención está dirigida a compuestos condensados de pirrolocarbazol de fórmula II

**(Ver fórmula)**

y sus formas estereoisómeras, mixturas de formas estereoisómeras, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde los miembros constituyentes se definen infra.

Los pirrolocarbazoles condensados de la presente invención pueden utilizarse en una diversidad de maneras, que incluyen: para inhibición de la angiogénesis; como agentes antitumorales; para mejora de la función y/o supervivencia de células de linaje neuronal, aisladamente o en combinación con uno o más factores neurotróficos y/o indolocarbazoles; para mejora de la actividad inducida por factores tróficos; inhibición de la actividad de las quinasas, tales como la tirosina-quinasa trk ("trk"), la quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGFR"), preferiblemente VEGFR1 y VEGFR2, la quinasa de linaje mixto ("MLK"), quinasa portadora de cremallera dual de leucina ("DLK"), quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de las plaquetas ("PDGFR"), proteinaquinasa C ("PKC"), Tie-2, o CDK-1, -2, -3, -4, 5, -6; para inhibición de la fosforilación de trk estimulada por NGF; para la inhibición de la proliferación de una línea de células de cáncer de próstata; para inhibición de los caminos celulares implicados en el proceso de la inflamación; y para mejora de la supervivencia de las células normales en riesgo de muerte. Adicionalmente, los pirrolocarbazoles condensados pueden ser útiles para inhibición de c-met, c-kit, y duplicaciones internas en tándem que contienen Flt-3 mutado en el dominio yuxtamembranal. Debido a estas diversas actividades, los compuestos descritos encuentran utilidad en una diversidad de escenarios, que incluyen ambientes de investigación y terapéuticos.

**(Ver fórmula)**

En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles para tratamiento o prevención de la angiogénesis y trastornos angiogénicos tales como cáncer de tumores sólidos, endometriosis, retinopatía, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos oculares o degeneración macular. En otra realización, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de neoplasias, artritis reumatoide, artritis crónica, fibrosis pulmonar, mielofibrosis, curación anormal de las heridas, ateroesclerosis, o restenosis. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Párkinson, derrame cerebral, isquemia, enfermedad de Huntington, demencia por SIDA, epilepsia, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuropatía periférica relacionada con el SIDA, o lesiones del cerebro o la médula espinal. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos prostáticos tales como cáncer de próstata o hiperplasia prostática benigna. En otras realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la prevención de mieloma múltiple y leucemias con inclusión, pero sin carácter limitante, de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, y leucemia linfocítica crónica.

En un aspecto adicional, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención proporciona compuestos que tienen una estructura de fórmula II como se describe en la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

35 en donde el anillo B junto con los átomos de carbono a

**(Ver fórmula)**

los cuales está unido, se selecciona de:

(a) un anillo de fenileno en el cual de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno; y

(b) un anillo aromático de 5 miembros en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno. En un aspecto, se incluyen compuestos de fórmula II en donde el anillo B es un fenileno, o el anillo

B es un pirazolileno, o preferiblemente

**(Ver fórmula)**

. Otro aspecto incluye aquellos compuestos en los cuales R1 se selecciona de H, C1-C8alquilo sustituido, y C1-C8alquilo insustituido. Aspectos adicionales incluyen aquellos compuestos 10 en los cuales R2 es H, C1-C8alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8alquenilo opcionalmente sustituido, C2C8alquinilo opcionalmente sustituido o C3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, y preferiblemente donde R2 es H o C1-C8alquilo opcionalmente sustituido. La presente invención incluye aquellos compuestos en los que A1A2 son H, H; y B1B2 forman juntos = O. La invención incluye compuestos en los cuales Q es CH2CH2. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen cualquier combinación de los sustituyentes

15 preferidos anteriores, tales como, por ejemplo, un compuesto de fórmula II con los restos preferidos de grupos R1 y R2; o R1 y Q; o R1, R2; o Q; etc. En otra realización adicional de la presente invención, se incluyen compuestos que tienen una estructura de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

donde preferiblemente el anillo B es un fenileno, o el

anillo B es un pirazolileno, preferiblemente

**(Ver fórmula)**

, y donde R1 se selecciona de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido;

30 y fórmula IV: y fórmula V:

**(Ver fórmula)**

y fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

En ciertos aspectos de la presente invención, se incluyen compuestos de fórmulas III-VI en donde R2 es H, C1-C8alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C8alquinilo opcionalmente sustituido, o C3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, o preferiblemente donde R2 es H o C1-C8alquilo opcionalmente sustituido. Otros aspectos incluyen aquellos compuestos en donde Q es CH2CH2. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen cualquier combinación de los sustituyentes preferidos anteriores para cada una de las fórmulas III-VI.

Los párrafos siguientes muestran aspectos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el anillo B junto con los átomos de carbono a los cuales está unido el mismo se selecciona de:

(a) un anillo de fenileno en el cual de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno; y

(b) un anillo aromático de 5 miembros, en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden estar

10 reemplazados por átomos de nitrógeno; y Q es CH2CH2; A1, A2 es H, H; y B1, B2 forman juntos = O; R1 se selecciona independientemente de H, C(=O)R1a, OR1b, C(=O)NHR1b, NR1cR1d, y C1-C8 alquilo

opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R1a

15 se selecciona independientemente de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R1b

se selecciona independientemente de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

20 R1c y R1d se seleccionan cada uno independientemente de H y un C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R2 se selecciona de H, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, (C1-C8 alquileno)-OC(=O)-(C1-C8 alquileno)CO2R11, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, 25 C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R2a

se selecciona independientemente de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, OR2b, y NR2cR2d, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R2b

30 se selecciona de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

**(Ver fórmula)**

R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

al menos uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona de (C1-C8alquileno)xOR13, C(=O)R13, (CH2)pOR22, O-(C1

C8alquileno)-R27, OCH(CO2R18)2, OCH[(CH2)pOR20]2, C(=O)-(C1-C8alquileno)-R25, NR11R32, NR11R33,

(C1-C8alquileno)-NR18R19, C(R12)=N-R18, CH=N-OR13, C(R12)=N-OR20, C(R11)=N-NR11C(=O)NR14AR14B,

C(R11)=N-NR11SO2R18, OC(=O)NR11(C1-C8alquileno)-R26, OC(=O)[N(CH2CH2)2N]-R21, NR11C(=O)OR23, NR11C(=O)S-R18, NR11C(=O)NR11R23, NR11C(=S)NR11R23, NR11S(=O)2N(R15)2, NR11C(=O)NR11(C1-C8alquileno)-R24, NR11C(=O)N(R11)NR16AR16B, C1-C8alquilo sustituido, en donde uno de los sustituyentes es un grupo espirocicloalquilo, (C1-C8alquileno)x-C3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, y (C1-C8 alquileno)x-heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el heteroC3-C10cicloalquilo no incluye N-morfolinilo, N-piperidilo, o N-tiomorfolinilo sustituidos;

en donde cualquiera de dichos grupos C1-C8 alquileno puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R10; con la condición de que cuando cualquiera de R3, R4, R5 o R6 es C(=O)R13, entonces R13 no incluye un grupo heteroC3-C10 cicloalquilo que contiene un nitrógeno unido al resto carbonilo; y los otros restos R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse independientemente de H, halógeno, R10, OR20, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R7 se selecciona de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, y OR11, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R10

se selecciona de C1-C8 alquilo, C6-C12 arilo, hetero C5-C10 arilo, C3-C10 cicloalquilo, espirocicloalquilo, heteroC3-C10cicloalquilo, arilalcoxi, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR31AR31B, NO2, OR30, OCF3, =O, =NR30, =N-OR30, =N-NR31AR31B, OC(=O)R30, OC(=O)NHR29, O-Si(R29)4, O

tetrahidropiranilo, óxido de etileno, NR29C(=O)R30, NR29CO2R30, NR29C(=O)NR31AR31B, NHC(=NH)NH2, R18 CO2R30 OR30

NR29S(O)2R30, S(O)y, , C(=O)-NR31AR31B, C(=O)R30, (CH2)p, CH=NNR31AR31B,

CH=NOR30, CH=NR30, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR31AR31B, P(=O)(OR30)2, OR28, y un monosacárido en el cual cada grupo hidroxilo del monosacárido está, independientemente, insustituido o reemplazado por H, alquilo C1-C8, alquilcarboniloxi, o alcoxi;

R11

se selecciona de H y C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes

opcionales son 1 a 3 grupos R10; R12

se selecciona de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R13

se selecciona independientemente de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3

C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10

;

**(Ver fórmula)**

R14a y R14b se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6C12 arilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R15

se selecciona independientemente de C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R16a y R16b se seleccionan cada uno independientemente de H y un C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R17

se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R18

se selecciona de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos

R10

; R19

se selecciona de CN y triazol; R20

se selecciona de H, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, C6-C16 arilC1-C8 alquilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R21

se selecciona de C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, y hetero C5-C10 arilo opcionalmente

sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R22

es C5-C10alquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3

grupos R10; R23

se selecciona de C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R24

se selecciona de C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, OR20,

O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15, y C(=O)R18, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R25

se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, OR20, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R17)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15, y C(=O)R18, en donde

**(Ver fórmula)**

dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R26

se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, OR11,

5 O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15, y C(=O)R18, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10;

R27

se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, CN, C(R12)=NOR18, y C(=O)N(R18)2, en

10 donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; R28

es el residuo de un aminoácido después de la separación del resto hidroxilo del grupo carboxilo del

mismo; R29

es H o C1-C8 alquilo; R30

es H, C1-C8 alquilo, C6-C12 arilo, C6-C16 arilC1-C8 alquilo, hetero C5-C10 arilo, C3-C10 cicloalquilo, o 15 heteroC3-C10cicloalquilo; R31A y R31B se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-C8 alquilo, y C6-C16 arilC1-C8 alquilo, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heteroC3-C10cicloalquilo; R32

es C6-C12 arilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10

; R33

20 se selecciona de C3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido, y heteroC3-C10cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales son 1 a 3 grupos R10; p se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4; x es 0 ó 1; e

25 y se selecciona independientemente de 0, 1 y 2,

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un fenileno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo, en donde el anillo B es

**(Ver fórmula)**

4. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es

5. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H o C1-C8 alquilo insustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un fenileno o un pirazolileno, y R1 es H o C1-C8 alquilo insustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo, que tiene una estructura de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

8. El compuesto de la reivindicación 6, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula V:

9. El compuesto de la reivindicación 6, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 10. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde al menos uno de R3, R4, R5, o R6 se selecciona de OR13, C(=O)R13, (CH2)pOR22, O-(C1-C8 alquileno)-R27, OCH(CO2R18)2, OCH[(CH2)POR20]2, y C(=O)-(C1-C8 alquileno)-R25.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, 8, ó 9, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos uno de R3, R4, R5 o R6 es NR11R32.

10 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, 8, ó 9, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos uno de R3, R4, R5 o R6 es (C1-C8 alquileno)xheteroC3-C10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el heteroC3-C10 cicloalquilo no incluye Nmorfolinilo, N-piperidilo, o N-tiomorfolinilo insustituidos.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, 8, ó 9, o un estereoisómero o sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos uno de R3, R4, R5 o R6 es NR11R33.

14. El compuesto de la reivindicación 13, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos uno de de R3, R4, R5 o R6 es NHR33.

15. El compuesto de la reivindicación 14, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R33 es hetero C5-C10 arilo opcionalmente sustituido.

20 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, 8, ó 9, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos uno de R3, R4, R5 o R6 es C(R11)=N-OR20.

17. El compuesto de la reivindicación 16, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R20 son C1-C8 alquilo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de acuerdo con la Tabla 1 presentada a continuación:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

*R1 es H a no ser que se indique otra cosa

**(Ver fórmula)**

19. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de acuerdo con la Tabla 2 indicada a continuación:

**(Ver fórmula)**

*R1 es H a no ser que se indique otra cosa

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

20. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de acuerdo con la Tabla 3 indicada a continuación:

21. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de acuerdo con la Tabla siguiente

22. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de acuerdo con la Tabla siguiente: imagen32R3 R2 Q O H CH2CH2 imagen33R3 R2 Q O CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 O CH2CH(CH3)2 CH2CH2 O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

23. El compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de acuerdo con la Tabla siguiente:

5

10

15

20

24. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25 25. La sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde la sal se deriva de un ácido inorgánico o un ácido orgánico.

26. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 25, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo constituido por los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico.

27. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 25, en donde el ácido orgánico se selecciona del grupo constituido por los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico.

28. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 24, en donde la sal se deriva de un ácido inorgánico o un ácido orgánico.

29. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 28, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo constituido por los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico.

30. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 28, en donde el ácido orgánico se selecciona del grupo constituido por los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico.

31. La sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 24, 28 ó 30, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido toluenosulfónico.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32, que comprende un compuesto de la reivindicación 24, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 24.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se deriva de un ácido inorgánico o un ácido orgánico.

36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo constituido por los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, sulfúrico, y nítrico.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, en donde el ácido orgánico se selecciona del grupo constituido por los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico.

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido toluenosulfónico.

39. El compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para uso en terapia.

40. El uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno prostático. imagen40

41. El uso de la reivindicación 40 en donde el trastorno prostático es cáncer de próstata o hiperplasia 5 prostática benigna.

42. El uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno angiogénico.

43. El uso de la reivindicación 42 en donde el trastorno angiogénico es cáncer de tumores sólidos,

10 tumores hematológicos, degeneración macular, retinopatía de la premadurez, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, endometriosis, o restenosis.

44. El uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno patológico.

15 45. El uso de la reivindicación 44 en donde el trastorno patológico es neoplasia, artritis crónica, fibrosis pulmonar, mielofibrosis, curación anormal de las heridas, o ateroesclerosis.

46. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del mieloma múltiple o leucemia.

47. El uso de la reivindicación 46 en donde la leucemia es leucemia mielógena aguda, leucemia 20 mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, o leucemia linfocítica crónica.

48. El uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de tumores sólidos.

49. El uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor hematológico.