NUEVOS INHIBIDORES ESPECÍFICOS DE LA CASPASA-10.

Uso de un compuesto de fórmula (I): para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la retinopatía,

en cuya fórmula (I): • R1 representa un grupo de fórmula: -X-(Y)m, en el que: -X- representa un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo o heterociclilo; Cada uno de los grupos Y, que pueden ser idénticos o diferentes, representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo -alquilo, -O-alquilo, -CO-alquilo, -NO2, -O-perhaloalquilo, -S(O)q-alquilo o -perhaloalquilo, o dos grupos Y que juntos forman un grupo arilo o heteroarilo fusionado al núcleo fenilo al que están unidos; m representa un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; • R2 y R3 juntos forman un grupo cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; • R4 representa un grupo de fórmula -Z-(alquil)n-Tp donde -Z- representa -O- o un grupo -S(O)q- o, si n=p=0, un átomo de halógeno o un grupo -OH; T representa un grupo cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo; n representa un número entero elegido entre 0 y 1; p representa un número entero elegido entre 0 y 1; • i representa un número entero mayor o igual a 2; • R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo; • Cada uno de los grupos R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan independientemente un grupo elegido entre un grupo alquilo, O-alquilo, un átomo de halógeno y un grupo -CN, -NO2, -COalquilo, -CO2R, -NRR', -O-perhaloalquilo o -perhaloalquilo; • j representa un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3 y 4; R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; q representa un número entero elegido entre 0, 1 y 2; y, además, las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los ésteres y las sales farmacéuticamente aceptables

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/003149.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: LARDY, CLAUDE, VIDAL, CATHERINE, LECOMTE,Marc, CONVARD,Thierry.

Fecha de Publicación: 28 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 6 de Abril de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
C07C311/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a átomos de hidrógeno o a un átomo de carbono acíclico.
C07C311/17 C07C 311/00 […] › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
C07C311/29 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
C07C317/28 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada.
C07C323/49 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › a átomos de azufre.
C07D213/64 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › unido en posición 2 ó 6.

Clasificación PCT:

A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07C311/16 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a átomos de hidrógeno o a un átomo de carbono acíclico.
C07C311/17 C07C 311/00 […] › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
C07C311/29 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2362111_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

La retinopatía diabética representa una de las complicaciones microvasculares más debilitantes de la diabetes, que puede llegar a conducir en su fase final a ceguera (Grange, La Rétinopathie diabétique [La retinopatía diabética], Masson, París, Milán, Barcelona, 1995, p. 632; Frank, Diabetic Retinopathy (Capítulo 1), en Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (Nº 2), Elsevier Science Ltd (Gran Bretaña), 1995, pg. 361-392; Aiello y col., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293). Es la segunda causa de ceguera adquirida en el mundo occidental después de la degeneración macular relacionada con la edad (Nathan y col., Diabetes Care, 14, 1991, 26-33) y se estima que el riesgo de que un paciente diabético se quede ciego es 25 veces superior al de la población general (Kahn y col., Am. J. Ophthalmol. 78, 1974, 58-67). Actualmente no existe tratamiento farmacológico preventivo o curativo para esta complicación, siendo el único tratamiento la fotocoagulación retiniana por láser o vitrectomía en los casos más graves (Frank, Diabetic Retinopathy (Capítulo 1), en Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (Nº 2), Elsevier Science Ltd (Gran Bretaña), 1995, pg. 361-392; Aiello y col., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293).

Se ha demostrado que en su fase temprana aparecen alteraciones celulares en los capilares retinianos (véase la Figura 1), especialmente una desaparición selectiva de pericitos, alterando la relación numérica de los pericitos con respecto a las células endoteliales de los capilares retinianos, que oscilan de 1:1 en la situación normal a 0,3:1 en situación patológica, e incluso a 0,1 en las fases finales (Cogan y col., Arch. Ophthalmol. 60, 1961, 100-112; Kuwabara y col., Arch. Ophthalmol. 69, 1963, 492-502). Durante esta fase, se ha detectado la muerte de los pericitos por apoptosis (Mizutani y col., J. Clin. Invest. 97, 1996, 2883-2890; Li y col., Chin. Med. J. (Engl.) 110, 1997, 659-663; Podesta y col., Am. J. Pathol. 156, 2000, 1025-1032), aunque la vía (o vías) de señalización intracelular a través de las cuales desaparecen no se conoce. La relación entre la reducción del número de pericitos y el empeoramiento de los signos clínicos de retinopatía se ha documentado recientemente con el estudio de un modelo en ratones transgénicos para el gen del factor de crecimiento PDGF-β. Los ratones cuyos genes están inactivados, PDGF-β -/-, no tienen pericitos y no son viables; los ratones heterocigóticos en los que solo se ha inactivado una copia, PDGF-β +/-, son viables y tienen un 30% menos pericitos que los ratones de fenotipo salvaje, PDGF-β +/+. Los ratones diabéticos heterocigóticos PDFG-β +/-, que tienen menor número de pericitos que los ratones diabéticos de fenotipo salvaje, progresan el doble de rápido en términos de alteraciones microvasculares cuantificado por capilares acelulares, lo que sugiere una relación directa entre la pérdida de pericitos retinianos y el progreso de la retinopatía (Hammes y col., Diabetes 51, 2002, 3107-3112).

En la solicitud de patente FR 00/13640 (WO 02/34201 A2) se describe la aclaración de esta cadena de sucesos que conduce a la apoptosis de los pericitos inducida por los productos finales de glucosilación avanzada (AGE, por sus siglas en inglés). Se ha identificado una serie de dianas (entre las que está la caspasa-10), que permiten la intervención farmacológica para prevenir su desaparición y la invención se refiere al uso de inhibidores de estas dianas, utilizados solos o en combinación, para erradicar el proceso de pérdida de los pericitos por apoptosis que se observa en fases tempranas de la retinopatía diabética. El uso de estos inhibidores farmacológicos, como los de la caspasa-10, debe ser beneficioso para el tratamiento o prevención de la retinopatía diabética, protegiendo los pericitos frente a la apoptosis y frenando así su progreso hacia las fases finales de esta complicación, que son las más graves.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores selectivos de la caspasa-10 de fórmula (I), que son activos a 5-25 µM, no citotóxicos y que inhiben la apoptosis de pericitos inducida por AGE, para el tratamiento o prevención de la retinopatía diabética en su fase temprana.

La retinopatía diabética es una complicación diabética de evolución, que pasa desde la fase «basal» (retinopatía de fondo) a una fase final conocida como «retinopatía proliferativa», en la que se produce la formación de nuevos vasos retinianos frágiles que causan hemorragias graves, ocasionalmente con desprendimiento de retina y la pérdida de visión (Grange, La Rétinopathie diabétique [La retinopatía diabética], Masson, París, Milán, Barcelona, 1995, p. 632; Frank, Diabetic Retinopathy (Capítulo 1), en Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (Nº 2), Elsevier Science Ltd (Gran Bretaña), 1995, pg. 361-392). En la retinopatía de fondo, las lesiones microvasculares se caracterizan por microaneurismas, pequeñas hemorragias puntuales, exudados y dilataciones venosas (Palmberg, Diabetic Retinopathy, Diabetes 26, 1977, 703-709; ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, Informe Nº 10, Ophthalmology 98, 1991, 786-791). Esta retinopatía de fondo puede permanecer clínicamente asintomática durante largo tiempo. En esta fase de «fondo», se han observado alteraciones celulares y estructurales de los capilares retinianos a partir de la exploración de las retinas de pacientes diabéticos obtenidas en autopsias y comparadas con las retinas de individuos normales de edades comparables.

Los capilares retinianos están revestidos de células endoteliales, en la cara luminal del vaso, y de pericitos (o células murales) localizados en el exterior sepultados en la membrana basal del vaso. En la Figura 1 se ilustra un capilar retiniano.

En la retina humana o en la de rata, la relación numérica de pericitos con respecto a las células endoteliales es de 1:1 (Kuwabara y col., Arch. Ophthalmol. 69, 1963, 492-502). Las alteraciones observadas en esta fase temprana consisten en el engrosamiento de la membrana basal de los capilares (Friedenwald, Diabetic Retinopathy, Am. J. Ophthalmol. 33, 1950, 1187-1199) y en la desaparición selectiva de los pericitos (Cogan et al., Arch. Ophthalmol. 60, 1961, 100-112; Kuwabara et al., Arch. Ophthalmol. 69, 1963, 492-502), lo que da lugar a una relación del número de pericitos con respecto a células endoteliales inferior a 1:1 (Kuwabara y col., Arch. Ophthalmol. 69, 1963, 492502). Estudios recientes realizados con retinas humanas obtenidas en autopsias de pacientes diabéticos a largo plazo han hecho posible demostrar que los pericitos mueren por apoptosis, o muerte celular programada, antes que por necrosis, o muerte repentina observada tras un ataque tóxico ((Mizutani y col., J. Clin. Invest. 97, 1996, 2883-2890; Li y col., Chin. Med. J. (Engl.) 110, 1997, 659663; Podesta y col., Am. J. Pathol. 156, 2000, 1025-1032). La detección de los pericitos apoptóticos se realizó in situ, en retinas completas mediante una técnica de tinción de los núcleos de las células que entran en apoptosis, el método TUNEL (por sus siglas en inglés, marcaje de extremos mellados con dUTP medicado por la desoxinucleotidil transferasa terminal) (Mizutani y col., J. Clin. Invest. 97, 1996, 2883-2890). Otro estudio reciente ha demostrado que se podían detectar anticuerpos antipericitos en pacientes con diabetes de tipo 2 que se asociaban con las fases tempranas de la retinopatía diabética, lo que sugería una expresión de antígenos nuevos por parte de los pericitos «activados» durante la diabetes (Nayak y col., Diabetologia 46, 2003, 511-513).

Los mecanismos celulares subyacentes a través de los cuales los pericitos mueren por apoptosis se desconocen aún en gran medida. Los estudios realizados en el pasado por el Grupo de Investigación del Ensayo sobre el control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT, Diabetes Control Complications Trial), N. Engl. J. Med. 239, 1993, 977-986) o el Grupo de estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS, UK Prospective Diabetes Study Group), Lancet 352 (33, 1998a, 837-853 y 34, 1998b, 854-865) han demostrado la función fundamental del control de la hipoglucemia en el desarrollo de la retinopatía diabética. Un posible mecanismo a través del cual la glucosa puede causar la muerte de los pericitos es el aumento de la producción y acumulación de los productos finales de glucosilación avanzada o AGE formados por proteínas de glucosilación no enzimáticas, ADN o lípidos (reacción de Maillard) que se han demostrado en muchos estudios durante la diabetes (Thornalley, Clin. Lab. 45, 1999, 261-273). La cantidad de AGE medidos en la piel de... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

(R6)j

(CH2)i R4

**(Ver fórmula)**

OR3 (I) SR2 O R1

para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la retinopatía, en cuya fórmula (I):

▪ R1 representa un grupo de fórmula: -X-(Y)m, en el que:

- X- representa un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo o heterociclilo;

Cada uno de los grupos Y, que pueden ser idénticos o diferentes, representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo -alquilo, -O-alquilo, -CO-alquilo, -NO2, -O-perhaloalquilo, -S(O)q-alquilo o -perhaloalquilo, o dos grupos Y que juntos forman un grupo arilo o heteroarilo fusionado al núcleo fenilo al que están unidos;

m representa un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

▪ R2 y R3 juntos forman un grupo cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo;

▪ R4 representa un grupo de fórmula -Z-(alquil)n-Tp donde -Z- representa -O- o un grupo -S(O)q- o, si n=p=0, un átomo de halógeno o un grupo -OH; T representa un grupo cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo; n representa un número entero elegido entre 0 y 1; p representa un número entero elegido entre 0 y 1;

▪ i representa un número entero mayor o igual a 2;

▪ R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo;

▪ Cada uno de los grupos R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan independientemente un grupo elegido entre un grupo alquilo, O-alquilo, un átomo de halógeno y un grupo -CN, -NO2, -COalquilo, -CO2R, -NRR', -O-perhaloalquilo o -perhaloalquilo;

▪ j representa un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3 y 4;

R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; q representa un número entero elegido entre 0, 1 y 2; y, además, las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los ésteres y

las sales farmacéuticamente aceptables.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno y un grupo -alquilo, -O-alquilo, -CO-alquilo, -NO2, -O-perhaloalquilo, -S(O)q-alquilo o -perhaloalquilo, o dos sustituyentes que juntos forman un grupo fenilo o piridilo fusionado al núcleo fenilo al que están unidos; o R1 representa un grupo cicloalquilo, heteroarilo o alquilo.

3. Uso según una de las dos reivindicaciones precedentes, en el que R1 representa un grupo fenilo sustituido con al menos un átomo de halógeno.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 y R3 juntos forman un grupo cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; o R2 y R3 juntos forman un grupo heterociclilo.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 representa un grupo de fórmula -Z-(alquil)n-Tp en donde Z representa -O- o un grupo -S(O)q- o, si n=p=0, un átomo de halógeno o un grupo -OH; i representa 2; n representa un número entero elegido entre 0 y 1;

p representa un número entero elegido entre 0 y 1; T representa un grupo cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Z representa un grupo -S(O)q- en donde q = 0 o 2.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que i = 2.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que j = 0.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo -(CH2)iR4 está en posición para.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los compuestos se eligen entre:

**(Ver fórmula)**

- 2,4-dicloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}ciclobutil)-metil]-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metil-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-naftalen-1-sulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopentiloxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopentiloxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentiloxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metil-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentiloxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentiloxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]naftalen-1-sulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopentiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopentiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metil-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]naftalen-1-sulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(metiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-[(1-{4-[2-(metiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 4-metil-N-[(1-{4-[2-(metiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 4-metoxi-N-[(1-{4-[2-(metiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(metiltio)etil]bencil}ciclobutil)metil]naftalen-1-sulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopentilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-[(1-{4-[2-(ciclopentilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metil-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(ciclopentilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]naftalen-1-sulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(metilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-[(1-{4-[2-(metilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 4-metil-N-[(1-{4-[2-(metilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 4-metoxi-N-[(1-{4-[2-(metilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- N-[(1-{4-[2-(metilsulfonil)etil]bencil}ciclobutil)metil]naftalen-1-sulfonamida;

- N-({1-[4-(2-terc-butoxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-metilbencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-[(1-{4-[2-(pirid-2-iloxi)etil]bencil}ciclobutil)metil]-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- 3-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- 4-acetil-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]-3,3-dimetilciclobutil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-1H-imidazol-5-sulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclohexil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-3-metilquinolin-8-sulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]-2,2,3,3-tetrametilciclopropil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-(metiltio)-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[3-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- 3,4-dicloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-metoxibencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-({4-[4-(2-hidroxietil)bencil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-(trifluorometil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)naftalen-2-sulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-nitrobencenosulfonamida;

- 4-ciclohexil-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)piridin-3-sulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopropil}metil)-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclobutil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclobutil}metil)-4-metilbencenosulfonamida;

- 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-metilbencenosulfonamida;

- 3,4,5-trifluoro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- 3,5-dicloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-3-metilbencenosulfonamida;

- 4-fluoro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-bencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-cloroetil)bencil]ciclobutil}metil)-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida;

- N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclopentil}metil)-4-nitro-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida;

- N-(ciclopropilmetil)-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclobutil}metil)-4-metilbencenosulfonamida;

- 4-cloro-N-(ciclopropilmetil)-N-({1-[4-(2-hidroxietil)bencil]ciclobutil}metil)-bencenosulfonamida;

13. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la retinopatía, preferiblemente la retinopatía está en su fase temprana.

14. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(R6)j

(CH2)i R4

**(Ver fórmula)**

OR3 (l)SR2

**(Ver fórmula)**

donde:

▪ R1 representa un grupo de fórmula: -X-(Y)m, en el que:

- X representa un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo o heterociclilo;

cada uno de los grupos Y, que pueden ser idénticos o diferentes, representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo -alquilo, -O-alquilo, -CO-alquilo, -NO2, -S(O)q-alquilo, -O-perhaloalquilo o -perhaloalquilo, o dos grupos Y que juntos forman un grupo arilo o heteroarilo fusionado al núcleo fenilo al que están unidos;

m representa un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

▪ R2 y R3 juntos forman un grupo cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo;

▪ R4 representa un grupo de fórmula -Z-(alquil)n-Tp en el que Z representa -O- o un grupo -S(O)q- o, si n=p=0, un átomo de halógeno; n representa un número entero elegido entre 0 y 1; p representa un número entero elegido entre 0 y 1; T representa un grupo cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo;

▪ i representa un número entero mayor o igual a 2;

▪ R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo;

▪ Cada uno de los grupos R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan independientemente un grupo elegido entre alquilo, O-alquilo y un átomo de halógeno, o un grupo -CN, -NO2, -CO-alquilo, CO2R, -NRR', -O-perhaloalquilo o -perhaloalquilo;

▪ j representa un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3 y 4;

las sales farmacéuticamente aceptables, con excepción de los compuestos para los que R4 representa un grupo -OH o un grupo -Otetrahidropirano.

15. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 14, en donde R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno y un grupo -alquilo, -O-alquilo, -CO-alquilo, -NO2, -S(O)2-alquilo, -O-perhaloalquilo o -perhaloalquilo, o dos sustituyentes que juntos forman un grupo fenilo o piridilo fusionado al núcleo fenilo al que están unidos; o R1 representa un grupo cicloalquilo, heteroarilo o alquilo.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, en el que R2 y R3 juntos forman un grupo cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; o R2 y R3 juntos forman un grupo heterociclilo.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, para el que R4 representa un grupo de fórmula -Z-(alquil)n-Tp en donde Z- representa -O- o un grupo -S(O)q- o, si n=p=0, un átomo de halógeno; n representa un número entero elegido entre 0 y 1;

p representa un número entero elegido entre 0 y 1; T representa un grupo cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, para el que i = 2.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, para el que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, para el que j = 0.

21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, para el que R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.

22. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, para el que q representa un número entero elegido entre 0, 1 y 2.

23. Compuesto elegido entre: