Un compuesto tioamida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:

donde A es un átomo de nitrógeno, N-óxido, C-NO2 O C-CN; Hal es un átomo de halógeno; M1 es un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO2; M2 es un grupo amino que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace sencillo; R1 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo alquiltio que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo ciano o un grupo alquiloxicarbonilo; R6 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o B-Q (donde B es un grupo carbonilo, un grupo carboniloxi, un grupo oxicarbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO2; y Q es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un arilo grupo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido); Cy es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico; cada uno de k, p y q es independientemente un número entero de 0 a 3; y r es un número entero de 0 a 5.

Tioamidas y Sus Sales e Inhibidores de la Producción de Citoquinas que Contienen Ambos

Campo Técnico

La presente invención se refiere a compuestos de tioamida o sales de los mismos, útiles como medicamentos preventivos o terapéuticos para enfermedades acompañadas de hiperactivación de funciones inmunitarias.

Técnica Anterior

En las reacciones inmunitarias en el organismo, las citoquinas producidas a partir de diversos inmunocitos controlan la dirección de las respuestas inmunitarias. En esta regulación de las respuestas inmunitarias, son los linfocitos T los que juegan un papel central, y se clasifican en subgrupos Th1 y Th2 dependiendo del tipo de las citoquinas que producen. Se sabe que las células de tipo Th1 producen principalmente por ejemplo interleuquina 2 (IL-2) e interferón y (IFN-y) y están relacionadas con la inmunidad celular tal como la protección contra infecciones por virus y bacterias, por ejemplo. Se sabe que las células tipo Th2 producen principalmente por ejemplo interleuquina 4 (IL4) , interleuquina 5 (IL-5) , interleuquina 6 (IL-6) , interleuquina 10 (IL-10) e interleuquina 13 (IL-13) y están relacionadas con la inmunidad humoral tal como la protección contra infecciones parasíticas y la producción de anticuerpos a partir de células B. Sin embargo, se ha precisado que si el control de tal mecanismo biofiláctico causa problemas funcionales o se deteriora por alguna razón, se puede producir la hiperactivación o el desequilibrio de la función inmunitaria, induciendo o deteriorando de este modo diversas enfermedades.

La respuesta inmunitaria de tipo Th2 induce o activa, debido a su hiperactivación, reacciones alérgicas inflamatorias, tales como la alergia de tipo inmediato en la que están implicados principalmente los anticuerpos IgE o los mastocitos, y la alergia de tipo retardado en la que están implicados los eosinófilos, y está profundamente relacionada con la inducción o el deterioro de diversas enfermedades alérgicas tales como la alergia alimentaria la urticaria, el choque anafiláctico, el síndrome hipereosinófilo, el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis atópica y la conjuntivitis alérgica. Además, la hiperactivación anómala de la reacción inmunitaria de tipo Th2 está profundamente relacionada también con las enfermedades autoinmunes sistémicas en un estado fisiopatológico en el que se hiperactivan la producción de anticuerpos o la inmunidad humoral, tales como el lupus eritematoso generalizado. Se considera que es importante controlar la respuesta inmunitaria de tipo Th2 con el fin de tratar o prevenir tales enfermedades alérgicas. Por otro lado, la respuesta inmunitaria de tipo Th1 induce o activa respuestas inmunitarias celulares, debido a su hiperactivación, y está profundamente relacionada con la inducción o el deterioro de enfermedades autoinmunes órgano específicas tales como la artritis reumatoide crónica, la diabetes de tipo I, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis y la esclerosis múltiple. Además, la respuesta inmunitaria celular de tipo Th1 está profundamente relacionada también con el rechazo del injerto que acompaña a los trasplantes de órganos. Se considera que es importante controlar la respuesta inmunitaria de tipo Th1 con el fin de prevenir o tratar tales enfermedades autoinmunes o el rechazo del injerto después del trasplante.

El documento de patente 1 describe compuestos de amida eficaces como inhibidores de la producción de citoquinas, las cuales, sin embargo, no incluyen compuestos de tioamida. Documento de patente 1: WO02/51397

Descripción de la invención

Problemas a Resolver por la Invención

En la actualidad, es difícil tratar tales graves enfermedades inmunológicas o alérgicas regulando de forma específica la respuesta inmunitaria de tipo Th1 o Th2, y los agentes inmunosupresores que suprimen fuertemente la producción de citoquinas tanto de tipo Th1 como Th2, tales como la ciclosporina y el FK506, además de los esteroides, se utilizan principalmente como medicamentos terapéuticos para tales enfermedades. Sin embargo, varios efectos secundarios como la disfunción de la corteza suprarrenal, la diabetes, la úlcera péptica y el glaucoma han sido problemáticos en lo que respecta a los esteroides, y efectos secundarios graves tales como el daño al riñón y el sistema nervioso central han sido problemáticos en lo que respecta a la ciclosporina y FK506, y se ha deseado el desarrollo de un nuevo tipo de inhibidores de la producción de citoquinas que sean diferentes de los anteriores agentes.

Medios para la resolución de los problemas

Los autores de la presentes invención han realizado extensos estudios para encontrar inhibidores de la producción de citoquinas excelentes y, como resultado, han encontrado que los compuestos tioamida específicos tienen efectos inhibidores de la producción de citoquinas, y la presente invención se ha completado sobre la base de este descubrimiento.

A saber, la presente invención se refiere a un compuesto de tioamida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:

donde A es un átomo de nitrógeno, N-óxido, C-NO2 o C-CN; Hal es un átomo de halógeno; M1 es un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO2; M2 es un grupo amino que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace sencillo; R1 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo alquiltio que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo ciano o un grupo alquiloxicarbonilo; R6 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o B-Q (donde B es un grupo carbonilo, un grupo carboniloxi, un grupo oxicarbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO2; y Q es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido) ; Cy es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico; cada uno de k, p y q es independientemente un número entero de 0 a 3; y r es un número entero de 0 a 5, y un inhibidor de la producción de citoquinas que lo contiene como ingrediente activo.

Los compuestos de la fórmula (I) suprimen la producción de citoquinas de tipo Th2, con lo que son útiles como medicamentos preventivos o terapéuticos para diversas enfermedades alérgicas tales como la urticaria, la alergia alimentaria, el choque anafiláctico, el síndrome hipereosinofílico, el asma, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica y la dermatitis atópica, y enfermedades autoinmunes generalizadas en las que se hiperactiva la producción de anticuerpos o la inmunidad humoral, tales como el lupus eritematoso generalizado. Además, suprimen la producción de citoquinas de tipo Th1, con lo que son útiles como medicamentos preventivos o terapéuticos para enfermedades autoinmunes órgano específica tales como la artritis reumatoide crónica, la diabetes de tipo I, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis y la esclerosis múltiple, y el rechazo de injertos que acompaña a los trasplantes de órganos.

La sal del compuesto de la fórmula anterior (I) puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable, y puede, por ejemplo, ser una sal de un ácido mineral tal como un hidrocloruro, un sulfato o un nitrato; una sal de ácido orgánico tal como un p -toluenosulfonato,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto tioamida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:

donde A es un átomo de nitrógeno, N-óxido, C-NO2 O C-CN; Hal es un átomo de halógeno; M1 es un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO2; M2 es un grupo amino que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace sencillo; R1 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo alquiltio que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo ciano o un grupo alquiloxicarbonilo; R6 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, un grupo amino que puede estar sustituido o B-Q (donde B es un grupo carbonilo, un grupo carboniloxi, un grupo oxicarbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO2; y Q es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un arilo grupo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido) ; Cy es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico; cada uno de k, p y q es independientemente un número entero de 0 a 3; y r es un número entero de 0 a 5.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde p y q son 0, o una sal del mismo.

3. Un inhibidor de la producción de citoquinas que contiene el compuesto como se define en la Reivindicación 1 o una sal del mismo como un ingrediente activo.

4. El inhibidor de la producción de citoquinas de acuerdo con la Reivindicación 3, donde la citoquina una citoquinas de tipo Th1.

5. El inhibidor de la producción de citoquinas de acuerdo con la Reivindicación 3, donde la citoquina es el interferón

y.

6. El inhibidor de la producción de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 3, donde la citoquina es una citoquinas de tipo Th2.

7. El inhibidor de la producción de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 3, donde la citoquina es a interleuquina 5.

8. Un medicamento preventivo o terapéutico para enfermedades acompañadas por hiperactivación de las funciones inmunitarias, que contiene el compuesto como se define en la Reivindicación 1 o una sal del mismo como ingrediente activo.

9. El medicamento preventivo o terapéutico de acuerdo con la Reivindicación 8, donde la enfermedad acompañada por hiperactivación de las funciones inmunitarias es al menos una enfermedad alérgica seleccionada entre urticaria, alergia alimentaria, choque anafiláctico, síndrome hipereosinofílico, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.

10. El medicamento preventivo o terapéutico de acuerdo con la Reivindicación 8, donde la enfermedad acompañada por hiperactivación de las funciones inmunitarias es una enfermedad autoinmune sistémica.

11. El medicamento preventivo o terapéutico de acuerdo con la Reivindicación 8, donde la enfermedad acompañada por hiperactivación de las funciones inmunitarias es al menos un enfermedad autoinmune órgano específica

seleccionada entre la artritis reumatoide crónica, la diabetes tipo I, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis y la esclerosis múltiple.

12. Un procedimiento para producir el compuesto como se define en la Reivindicación 1 o una sal del mismo, que 5 comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) :

(donde A, R1, Hal y k son los mismos que se han definido en la reivindicación 1, y L es un grupo eliminable) con un compuesto representado por la fórmula (III) :

(donde M1, H2, R2, R3, R4, R5, R6, CY, p, q, r son los mismos que se han definido en la reivindicación 1) .

13. Un procedimiento para producir el compuesto definido en la Reivindicación 1 o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV) :

(donde A, R1, Hal, k, M1, H2, R2, R3, R4, R5, R6, Cy, p, q, r son los mismos que se han definido en la reivindicación 1) con un agente tiocarbonilante.