COMPUESTOS PARA MODULAR EL RECEPTOR RAGE.

Un compuesto para su uso como medicamento para inhibir la interacción del receptor para los productos finales avanzados de la glicación (RAGE) con sus ligandos fisiológicos,

que comprende al menos un resto de la fórmula Arilo1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L1 y L2 son cada uno un grupo hidrocarburo de 1 a 6 carbonos o un enlace directo, y arilo1 y arilo2 son arilo, en los que cada uno de arilo1 y arilo2 está sustituido por al menos un grupo lipófilo

Compuestos para modular el receptor RAGE

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos para su uso como medicamentos para inhibir la interacción de RAGE con sus ligandos fisiológicos, estos compuestos son moduladores del receptor para los productos finales avanzados de la glicación (RAGE) e inhiben la interacción de RAGE con sus ligandos tales como los productos finales avanzados de la glicación (AGEs) , S100/calgranulin/EN-RAGE, β-amiloide y amphoterin. Estos compuestos se pueden usar para el manejo, tratamiento, control, o como un tratamiento complementario de las enfermedades originadas por RAGE.

Antecedentes de la invención La incubación de proteínas o lípidos con azúcares aldosa da por resultado la glicación no enzimática y la oxidación de grupos amino sobre las proteínas para formar los aductos Amadori. En el tiempo, los aductos experimentan redisposiciones adicionales, deshidrataciones y entrecruzamientos con otras proteínas para formar los complejos conocidos como productos finales avanzados de la glicación (AGEs) . Los factores que promueven la formación de AGEs incluían la rotación de la proteína retardada (por ej., como en las amiloidosas) , la acumulación de macromoléculas que tienen alto contenido de lisina, y altos niveles de glucosa en sangre (por ej., como en la diabetes) (Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995) ) . Los AGEs se han implicado en una variedad de trastornos que incluyen las complicaciones asociadas con la diabetes y el envejecimiento normal.

Los AGEs despliegan la unión específica y saturable a los receptores de la superficie celular sobre las células endoteliales de la microvasculatura, los monocitos y macrófagos, las células del músculo liso, las células mesangiales, y las neuronas. El receptor para los productos finales avanzados de la glicación (RAGE) es un miembro de la súper familia de las inmunoglobulinas de moléculas de superficie celular. El dominio extracelular (Nterminal) de RAGE incluye tres regiones del tipo inmunoglobulina, un dominio del tipo V (variable) seguido de dos dominios del tipo C (constante) (Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992) . Un único dominio de expansión de la transmembrana y una cola citosólica muy cargada, corta siguen el dominio extracelular. El dominio extracelular, N-terminal se puede aislar por proteólisis de RAGE para generar RAGE soluble (RAGEs) compuesto de los dominios V y C.

RAGE se expresa en la mayoría de los tejidos, y en particular, se encuentra en las neuronas corticales durante la embriogénesis (Hori et al., J. Biol. Chem. 270:25752-761 (1995) ) . Niveles aumentados de RAGE también se encuentran en los tejidos envejecidos (Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3) : 457-468 (1997) ) , y la retina diabética, vasculatura y riñón (Schmidt et al., Nature Med. 1:1002-1004 (1995) ) . La activación de RAGE en diferentes tejidos y órganos conduce a un número de consecuencias patofisiológicas. RAGE ha estado implicado en una variedad de afecciones que incluyen: inflamación aguda y crónica (Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999) ) , el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías tales como aumento de la permeabilidad vascular (Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1995) ) , nefropatía (Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497 (2000) ) , aterosclerosis (Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419-426 (1996) ) , y retinopatía (Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999) ) . RAGE además ha estado implicado en la enfermedad de Alzheimer (Yan et al., Nature 382: 685-691, (1996) ) , disfunción eréctil, y en invasión tumoral y metástasis (Taguchi et al., Nature 405: 354-357, (2000) ) . Los documentos WO98/33492 y WO99/25690 desvelan el uso de varios compuestos en el tratamiento de las patologías relacionadas con AGE.

Además de los AGEs, otros compuestos pueden unirse a, y modular los RAGE. En desarrollo normal, RAGE interactúa con amphoterin, un polipéptido que media la excrescencia de neuritas en las neuronas embriónicas cultivadas (Hori et al., 1995) . RAGE además ha demostrado interactuar con EN-RAGE, una proteína que tiene similitud sustancial con calgranulin (Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999) ) . RAGE además ha demostrado interactuar con β-amiloide (Yan et al., Nature 389:589-595, (1997) ; Yan et al., Nature 382:685-691 (1996) ; Yan et al., Proc. Natl.Acad. Sci., 94:5296-5301 (1997) ) .

La unión de ligandos tales como AGEs, S100/calgranulin/EN-RAGE, β-amiloide, CML (N£-carboximetil lisina) , y amphoterin al RAGE ha demostrado que modifica la expresión de una variedad de genes. Por ejemplo, en muchos tipos de células la interacción entre RAGE y sus ligandos genera tensión oxidativa, lo cual da por resultado la activación del factor de transcripción sensible radical libre NF-κB, y la activación de los genes regulados por NF-κB, tales como las citoquinas IL-1β, TNF-α, y similares. Además, otras varias vías reguladoras, tales como las que involucran las p21ras, MAP quinasas, ERK1 y ERK2, han demostrado ser activadas por la unión de los AGEs y otros ligandos a RAGE. En realidad, la transcripción de RAGE en si misma está regulada al menos en parte por NF-κB. De este modo, un espiral ascendente, y a menudo perjudicial, es alimentado por un bucle de retroalimentación positiva iniciado por la unión del ligando. Por lo tanto, antagonizar la unión de los ligandos fisiológicos a RAGE, es nuestro objetivo para la regulación por disminución de los cambios patofisiológicos producidos por las concentraciones excesivas de AGEs y otros ligandos para RAGE.

Composiciones similares a las de la presente invención se han formulado en varios otros contextos tal como en el documento WO 95 35279 a Merrell Pharma Inc el cual desvela los derivados de alquildiamina sustituida que son útiles como antagonistas de taquiquinina, que se usan para el tratamiento de asma, tos y bronquitis. El documento WO 97 22618 a Vertex Pharma desvela la composiciones para composiciones similares para inhibir la actividad de ICE y las enfermedades mediadas por la interleuquina-1 El documento WO 96 32385 a Hoechst Marion Roussel desvela los derivados de piperazina y su uso como antagonistas del receptor de taquiquinina que son útiles en el tratamiento de asma, tos y bronquitis. El documento GB 2 005 674 a ERBA Carlo SPA desvela las composiciones de N- (βalcoxi-etil) -N- (4-fenoxibencil) -dicloro-acetamida y los procedimientos para su preparación para uso farmacéutico y veterinario. El documento 95 09838 a Merrell Dow Pharma desvela las composiciones para inhibir o prevenir los depósitos de proteína amiloide en el cerebro, en particular en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down de mediana edad. El documento WO 99 50230 a Vertex Pharma desvela los compuestos y las composiciones farmacéuticas para inhibir las proteasas, éstas se pueden usar para inhibir los virus en particular el virus de la hepatitis C.

De este modo, existe la necesidad de desarrollar compuestos que antagonicen la unión de ligandos fisiológicos al receptor RAGE.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos para su uso como medicamentos según lo que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 3, y el uso de los compuestos en la preparación de medicamentos según lo que se reivindica en las reivindicaciones 4 a 6. Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de la interacción del receptor para los productos finales avanzados de la glicación (RAGE) con sus ligandos. Los medicamentos producidos a partir de estos compuestos inhiben la interacción de RAGE con sus ligandos fisiológicos tales como los productos finales avanzados de la glicación (AGEs) , S100/calgranulin/EN-RAGE, β-amiloide, y amphoterin, y de este modo son útiles para el manejo, tratamiento, control, y/o como tratamiento complementario de las enfermedades en seres humanos originadas por RAGE. Estas enfermedades o estados de enfermedad incluyen inflamación aguda y crónica, el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías tales como aumento de la permeabilidad vascular, neuropatía, aterosclerosis, y retinopatía, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la disfunción eréctil, y la invasión tumoral y metástasis.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto para su uso como medicamento para inhibir la interacción de RAGE con sus ligandos fisiológicos que comprenden al menos un resto de la fórmula Arilo1

Arilo2

en la que L1 y L2 son cada uno de ellos un grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso como medicamento para inhibir la interacción del receptor para los productos finales avanzados de la glicación (RAGE) con sus ligandos fisiológicos, que comprende al menos un resto de la fórmula Arilo2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L1 y L2 son cada uno un grupo hidrocarburo de 1 a 6 carbonos o un enlace directo, y arilo1 y arilo2 son arilo, en los que cada uno de arilo1 y arilo2 está sustituido por al menos un grupo lipófilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo lipófilo se selecciona de alquilo C1-C6, 10 alcoxi C1-C6, alquilarilo C1-C6, o alcoxiarilo C1-C6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar un estado de enfermedad seleccionado del grupo que consiste en permeabilidad vascular, nefropatía, aterosclerosis, retinopatía, enfermedad de Alzheimer, disfunción eréctil, e invasión tumoral y/o metástasis.

4. Uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la interacción del receptor para los productos finales

avanzados de la glicación (RAGE) con sus ligandos fisiológicos, de un compuesto que comprende al menos un resto de la fórmula Arilo2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L1 y L2 son cada uno un grupo hidrocarburo de 1 a 6 carbonos o un enlace directo, y arilo1 y arilo2 son arilo, en los que cada uno de arilo1 y arilo2 están sustituidos 20 por al menos un grupo lipófilo.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el grupo lipófilo se selecciona de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilarilo C1-C6, o alcoxiarilo C3-C6.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en la fabricación de un medicamento para tratar

un estado de enfermedad seleccionado del grupo que consiste en permeabilidad vascular, nefropatía, 25 aterosclerosis, retinopatía, enfermedad de Alzheimer, disfunción eréctil, e invasión tumoral y/o metástasis.