ARILSULFONAMIDAS.

[0001] La presente invención proporciona compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la inhibición de la unión o la función de varias quimiocinas, tales como la TECK, con el receptor CCR9. Como antagonistas o moduladores para el receptor CCR9, los compuestos y composiciones encuentran utilidad en el tratamiento de enfermedades y condiciones de trastornos inflamatorios e inmunitarios. [0002] Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células y atraen varios tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, a sitios de inflamación (estudiado en Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994) y Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)). Además de estimular la quimiotaxis, las quimiocinas pueden inducir selectivamente otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma de las células, aumentos transitorios en la concentración de iones calcio libres intracelulares ([Ca 2+ ]), exocitosis granular, sobrerregulación de integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos) y estallido respiratorio, asociado a la activación leucocitaria. De este modo, las quimiocinas son activadores tempranos de la respuesta inflamatoria, lo cual provoca liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. [0003] La infiltración de linfocitos T (células T) en el intestino delgado y el colon ha estado vinculada a la patogénesis de enfermedades celiacas, alergias a alimentos, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) humanas que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El bloqueo del tráfico de poblaciones de células T relevantes hacia el intestino puede conducir a un planteamiento eficaz para el tratamiento de IBD humanas. Más recientemente, se ha observado que el receptor de quimiocinas 9 (CCR9) se expresa en células T que retornan al intestino en sangre periférica, elevado en pacientes con inflamación del intestino delgado tal como la enfermedad de Crohn y una enfermedad celiaca. El único ligando de CCR9 identificado hasta la fecha, TECK (quimiocina expresada en el timo), se expresa en el intestino delgado, y en este momento se cree que el par ligando receptor juega un papel fundamental en el desarrollo de la IBD. En particular, este par hace de mediador de la migración de células T causantes de la enfermedad hacia el intestino. Véanse, por ejemplo, Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel, et al., J. Exp. Med. 192(5):761-768 (2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel, et al., Blood. 98(9):2626-2632 (2001); y Uehara, et al., J. Immunol. 168(6):2811-2819 (2002). [0004] El documento WO 02/30358 A describe el uso de diaril sulfonamidas de fórmula Ar 1 -SO2NH-Ar 2 en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimiocinas 4 (CCR4). [0005] La identificación de compuestos que modulan la función del CCR9 representa una nueva familia atractiva de agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones y enfermedades inflamatorias y de otro tipo asociadas a la activación del CCR9, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria. Breve resumen de la invención [0006] La presente invención se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones, y a métodos útiles en la modulación de la actividad de la quimiocina CCR9. Los compuestos y sales de los mismos, composiciones, y métodos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento o la prevención de condiciones o enfermedades mediadas por el CCR9, incluyendo ciertos trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunoreguladores. [0007] En una realización, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula: 2   en donde Y = H e Y = Cl; X y X se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, -CF3, -CH=CH2, isoamilo, fenilacetileno, t-butilo, etilo (Et), i-propilo ( i Pr), - C(CH3)2CH2CH3, hidroxibutilo, C(CH3)2CH2CH2OH, -CH2CH2CO2Me, - OCF3, -OMe, -O-`Pr, -C(O)Me, -SO2Me, fenilo (Ph), -OEt, pirazol, oxazol, y morfolinilo, con la condición de que X y X no puedan ser ambos hidrógeno simultáneamente, Z y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO2R 7 , C1-6 alcoxilo, C1-6 alquilo, fenilo, y heterociclilo de 5 ó 6 miembros, donde R 7 y R 8 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6 haloalquilo, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heteroarilo, aril-C1-4 alquilo, y ariloxi-C1-4 alquilo; o donde R 7 y R 8 junto con el(los) átomo(s) al(a los) que están fijados, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxibencenosulfonamida. [0008] En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula en donde X, X, Y, Y, Z y Z se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, con la condición de que dicho compuesto no sea N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida. [0009] En otra realización, la invención se refiere a N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro-2- (piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el CCR9 seleccionada del grupo consistente en alergias a alimentos, fibromialgia, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Still, artritis reumatoide juvenil poliarticular, polimialgia reumática, osteoartritis, artritis poliarticular, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis, meningitis, hepatitis, sepsis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, gota, cánceres. [0010] En una realización adicional, la invención se refiere a N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el CCR9, que se administra (i) de manera sublingual o tópica; y/o (ii) en combinación con un agente anti-inflamatorio o analgésico. Las sales de estos compuestos se sitúan también dentro del alcance de la invención. [0011] En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones útiles en la modulación de la actividad de la quimiocina CCR9. En una realización, una composición según la presente invención comprende un compuesto según la invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. [0012] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método de modulación de la función CCR9 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición según la invención. 3   [0013] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para modular la función CCR9, que comprende hacer entrar en contacto una proteína CCR9 con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición según la invención. [0014] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el CCR9. Esto puede comprender la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto o composición según la invención a un sujeto. [0015] Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de señalización de CCR9. Breve descripción de la figura [0016] La FIG. 1 es una gráfica que muestra la eficacia in vivo para el antagonista del CCR9 sometido a prueba en el Ejemplo 119. Triángulo cerrado: vehículo; Círculo... [Seguir leyendo]

en donde Y = H e Y = Cl; X y X se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, -CF3, -CH=CH2, isoamilo, fenilacetileno, t-butilo, etilo (Et), i-propilo ( i Pr), - C(CH3)2CH2CH3, hidroxibutilo, C(CH3)2CH2CH2OH, - CH2CH2CO2Me, -OCF3, -OMe, -O- 1 Pr, -C(O)Me, -SO2Me, fenilo (Ph), -OEt, pirazol, oxazol, y morfolinilo, con la condición de que X y X no puedan ser ambos hidrógeno simultáneamente, Z y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -OR 7 , - NR 7 R 8 , -SR 7 , -SOR 7 , -SO2R 7 , C1-6 alcoxilo, C1-6 alquilo, fenilo, y heterociclilo no sustituido de 5 ó 6 miembros, donde R 7 y R 8 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6 haloalquilo, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heteroarilo no sustituido, aril-C1-4 alquilo, y ariloxi-C1-4 alquilo; o donde R 7 y R 8 junto con el(los) átomo(s) al(a los) que están fijados, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico, o ramificado o una combinación de los mismos, en donde el grupo alquenilo puede ser lineal, cíclico, o ramificado o una combinación de los mismos, en donde el grupo alquinilo puede ser lineal, cíclico o ramificado o una combinación de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxibencenosulfonamida. 2. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IVe ó IVf: y en donde X, X, Y, Y, Z y Z están definidas tal como en la reivindicación 1. 3. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, que es N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(2-metil-1 -oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(2-metil-1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(2-metil-1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(2-cloro-1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida. 4. Compuesto de la fórmula   en donde X, X, Y, Y, Z y Z se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, con la condición de que dicho compuesto no sea N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida. 5. Compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula IVb ó IVc: y en donde X, X, Y, Y, Z y Z están definidos como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 6. Compuesto de la reivindicación 4 ó 5, que es N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(piridina-4carbonil)-fenil]- bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil-4-metoxi- bencenosulfonamida, N-[4cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-metanosulfonil- bencenosulfonamida, [4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]amida de ácido Bifenil-4-sulfónico, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(3-metil-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(2metilsulfanil-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida,N-[4-Cloro-2-(2-metil-piridina-4-carbonil)-fenil]-4oxazol-5-il-bencenosulfonamida,N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-(1,1-dimetil-propil)-,bencenosulfonamida, 4-tert- Butil-N-[4-cloro-2-(2-cloro-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(2-metil-piridina- 4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(2metanosulfonil-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida,N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 4-Cloro-N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4- Cloro-2-(2-metil-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(2-metil-piridina-4carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, 4-Acetil-N-[4-cloro-2-(2-metil-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-cloro-2-(2-metil-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-metanosulfonil-bencenosulfonamida, éster metílico de ácido 3-{4-[4-Cloro-2-(2-metil-piridina-4-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-propiónico, éster metílico de ácido 3-{4-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-propiónico, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-yodo-bencenosulfonamida, 4-Nitro-N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(2-metil-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-oxazol-2-il-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida, ó 4-Acetil-N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)fenil]-bencenosulfonamida. 7. Compuesto de la reivindicación 6, que es 4-tert-Butil-N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida, o 81   N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida. 8. Composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 9. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para tratar una condición o enfermedad mediada por el CCR9. 10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que la enfermedad o condición mediada por el CCR9 es una condición inflamatoria o un trastorno inmunoregulador. 11. Compuesto de la reivindicación 9 ó 10, en el que la condición o enfermedad mediada por el CCR9 se selecciona del grupo consistente en enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis, meningitis, hepatitis, sepsis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y gota. 12. Compuesto de la reivindicación 9 ó 10, en el que la condición o enfermedad mediada por CCR9 se selecciona del grupo consistente en una enfermedad alérgica, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, asma, enfermedades fibróticas y rechazo a injertos. 13. Compuesto de la reivindicación 9, 10 ó 12, en el que la condición o enfermedad mediada por el CCR9 se selecciona del grupo consistente en alergias a alimentos y enfermedades autoinmunes. 14. Compuesto de la reivindicación 9, 10, 12 ó 13, en el que la condición o enfermedad mediada por el CCR9 se selecciona del grupo consistente en alergias a alimentos inmunomediadas, fibromialgia, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Still, artritis reumatoide juvenil poliarticular, polimialgia reumática, osteoartritis, y artritis poliarticular. 15. Compuesto de la reivindicación 9, 10, ó 14, en el que la condición o enfermedad mediada por el CCR9 es enfermedad celiaca o artritis reumatoide. 16. Compuesto de la reivindicación 9, en el que la enfermedad o condición mediada por el CCR9 es un cáncer o una enfermedad infecciosa. 17. Compuesto de la reivindicación 9 ó 16, en el que la enfermedad o condición mediada por el CCR9 es (i) una leucemia o un tumor sólido; (ii) timoma o un carcinoma tímico; o (iii) leucemia linfática aguda. 18. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, que se administra (i) por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica; y/o (ii) en combinación con un agente anti-inflamatorio o analgésico. 19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la modulación de la función CCR9 en una célula. 20. N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida o N-[4-Cloro- 2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el CCR9 seleccionada del grupo consistente en alergias a alimentos, fibromialgia, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Still, artritis reumatoide juvenil poliarticular, polimialgia reumática, osteoartritis, artritis poliarticular, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis, meningitis, hepatitis, sepsis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, gota, cánceres. 21. N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida de la reivindicación 20, en donde la condición o enfermedad mediada por el CCR9 es (i) una leucemia o un tumor sólido; (ii) timoma o un carcinoma tímico; 82   (iii) leucemia linfática aguda; y (iv) una alergia a alimentos inmunomediada. 22. N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida, N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida, o N-[4-Cloro- 2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el CCR9, que se administra (i) por vía sublingual o tópica; y/o (ii) en combinación con un agente anti-inflamatorio o analgésico. 83   84