LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS Y EL FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO/RECEPTOR SOLUBLE DE VEGF DISCRIMINAN LA DISFUNCIÓN CARDÍACA RELACIONADA CON UNA ENFERMEDAD CARDÍACA CON RESPECTO A UNA DISFUNCIÓN CARDÍACA ASOCIADA A LA PLACENTA EN LA MUJER GESTANTE.

Método para el diagnóstico de una mujer gestante afecta de una disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca o asociada a la placenta,

que comprende las etapas de a) medir in vitro en una muestra de una mujer gestante los niveles de ai) un péptido natriurético aii) al menos un péptido seleccionado del grupo formado por factor de crecimiento placentario (PlGF) y tirosina quinasa similar al fms soluble (sFlt-1) o variantes de los mismos. b) comparar los resultados obtenidos con valores de referencia en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un nivel disminuido de factor de crecimiento placentario y/o un valor aumentado de sFlt-1 o variantes de los mismos indican la presencia de una disfunción asociada a la placenta, o en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un valor no disminuido del factor de crecimiento placentario y/o un nivel no aumentado de sFlt-1 o una variante del mismo indica la presencia de una disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca

La presente invención se refiere a la utilización de

biomarcadores para el diagnóstico de la disfunción cardíaca en la mujer gestante, en particular para distinguir la disfunción cardíaca asociada a la placenta de la disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca.

La preclampsia es una de las patologías más frecuentes de la gestación, que afecta aproximadamente al 5% de los

proteinuria, síntomas que aparecen a partir de la 20a semana de gestación y que se detectan habitualmente mediante el control rutinario de la presión arterial de la mujer y de la orina. La preclampsia se diagnostica cuando una mujer gestante desarrolla elevación de la presión arterial (dos lecturas independientes tomadas con una separación de al menos 6 horas de 140/90 o más) y 300 mg de proteínas en una muestra de orina de 24 horas

(proteinuria). La preclampsia también es más frecuente en

mujeres que presentan hipertensión previa, diabetes, o patología renal, en mujeres con historia familiar de preclampsia y en mujeres con gestación múltiple (gemelos, trillizos o más). Existen hallazgos clave que apoyan un modelo causal o patogénico de placentación superficial debida a una adaptación inmunitaria anómala, con una disminución subsiguiente de las concentraciones de factores de crecimiento angiogénicos y un incremento de los desechos placentarios en la circulación materna que provoca una respuesta inflamatoria materna. Las mujeres con riesgo se identifican sobre la base de factores de riesgo epidemiológicos y clínicos, pero los criterios diagnósticos de la preclampsia no son claros.

La gestación supone la formación coordinada de nuevos vasos, un proceso conocido como angiogénesis. Diversos factores de crecimiento y receptores específicos, por ejemplo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento placentario (PlGF) y los Flts-1 solubles (sFlts-1), juegan un papel esencial en este proceso. La preclampsia se asocia a la expresión aberrante de estas moléculas, que puede medirse en muestras de sangre de mujeres gestantes. El VEGF es un mitógeno específico de las células endoteliales, un inductor angiogénico y un mediador de la permeabilidad vascular. Se ha demostrado que el VEGF es importante para la reparación de los capilares glomerulares. VEGF se une a un homodímero del receptor tirosín quinasa que atraviesa la membrana, la tirosín

quinasa similar a fins (Flt-1), la cual se expresa

diferencialmente en células endoteliales obtenidas de diferentes tejidos. Flt-1 tiene una expresión elevada en células trofoblásticas que contribuye al desarrollo placentario. PlGF es expresado por los citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos y es capaz de inducir la proliferación, migración y activación de las células endoteliales. PlGF se une en forma de homodímero al receptor Flt-1. Tanto PlGF como VEGF contribuyen a la actividad mitogénica y la angiogénesis que son críticas para el desarrollo de la placenta. sFlt-1 una variante de empalme del receptor Flt-1, que carece de los dominios transmembrana y citoplásmico del receptor, se une a VEGF con una afinidad alta pero no estimula la mitogénesis de las células endoteliales. Se expresa en tejido placentario así como en las células endoteliales de la vena umbilical

desarrollan preclampsia tienen riesgo de complicaciones cardiovasculares a lo largo de la vida. Diversos factores de riesgo y alteraciones patofisiológicas de la preclampsia son similares a los de la enfermedad coronaria. Se ha implicado la resistencia a la insulina como factor común. La disfunción microvascular, que se asocia con la resistencia a la insulina, podría predisponer tanto a la enfermedad cardíaca coronaria como a la preclampsia. Además de las formas de disfunción cardíaca inducidas por la placenta, también pueden ser causa de disfunción

cardíaca en la mujer gestante las disfunciones cardíacas

En la patente US 2004/0126828 A1 se da a conocer un método para controlar la preclampsia en la mujer gestante mediante la medición de sFlt-1, VEGF o el polipéptido PlGF.

Los autores señalan que los niveles de sFlT-1 están elevados en muestras sanguíneas de mujeres con preclampsia. sFLt-1 se une a VEGF y PlGF con una afinidad elevada y bloquea la actividad mitogénica y angiogénica de estos factores de crecimiento. Los autores sugieren que el sFLt-1 circulante en pacientes con preclampsia podría oponerse a la relajación vascular, contribuyendo de este modo a la hipertensión. Además, la patente US 2005/0025762 A1 da a conocer métodos para el tratamiento de la preclampsia y la eclampsia utilizando compuestos que disminuyen los niveles de sFlt-1, y compuestos que inhiben la unión de VEGF o PlGF a sFlt-1. Sin embargo, las disfunciones cardíacas de las mujeres gestantes parece que no son detectadas mediante la medición exclusiva de estos factores de crecimiento angiogénicos.

La patente DE102004051847 da a conocer un método para el diagnóstico de la aterosclerosis mediante la medición del nivel de PlGF y sFlt-1, comprendiendo dicho método la medición de la relación entre PlGF y sFlt-1. El nivel aumentado de PlGF en pacientes afectos de infarto de miocardio se relaciona con el riesgo aumentado de eventos

vasculares adicionales. Sin embargo, los autores predicen

que el método reivindicado solamente se refiere a enfermedades vasculares de etiología aterosclerótica, la preclampsia o la eclampsia están excluidas del método reivindicado.

Además, han habido intentos de determinar si puede utilizarse el péptido natriurético cerebral (BNP) como marcador bioquímico en mujeres gestantes afectas de preclampsia. Resnik y otros, (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2005) 193, 450-4) hallaron que los niveles de BNP están elevados en la preclampsia grave en comparación con gestaciones normales. Los autores suponen que el estrés ventricular y/o una disfunción cardíaca subclínica están asociados con la preclampsia. Sin embargo, Resnik no describe si la disfunción cardíaca de la mujer gestante está causada por la preclampsia o si los síntomas son debidos a eventos cardíacos preexistentes.

Sin embargo, la determinación exclusiva del péptido natriurético no aporta evidencia sobre la causa de la disfunción cardíaca en la mujer gestante, porque no se detectan otras causas como la insuficiencia placentaria. Por lo tanto, en el estado de la técnica no existe actualmente ningún procedimiento diagnóstico que permita diferenciar si la disfunción cardíaca en la mujer gestante

Por ello, es un objetivo de la presente invención el dar a conocer métodos y medios para un diagnóstico mejorado

de las disfunciones cardíacas en la mujer gestante, en

particular para discriminar entre la disfunción cardíaca asociada a la placenta y la enfermedad cardíaca primaria.

La presente invención se refiere a un método para diagnosticar si una mujer gestante está afecta de una disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca

o si está asociada a la placenta, que comprende las etapas de a) medir in vitro en una muestra de una mujer gestante, los niveles de ai) un péptido natriurético en una muestra aii) al menos un péptido seleccionado del grupo formado por factor de crecimiento placentario y sFlt-1 o variantes de los mismos comparando los resultados obtenidos con valores de referencia en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un nivel disminuido de factor de crecimiento placentario y/o un nivel aumentado de sFlt-1 del mismo indica la presencia de una disfunción cardíaca asociada a la placenta o en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un nivel no disminuido de factor de crecimiento placentario y/o un nivel no aumentado de sFlt-1

o variantes de los mismos indica la presencia de una disfunción cardíaca relacionada...

1. Método para el diagnóstico de una mujer gestante afecta de una disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca o asociada a la placenta, que comprende las etapas de

a) medir in vitro en una muestra de una mujer gestante

los niveles de ai) un péptido natriurético aii) al menos un péptido seleccionado del grupo

formado por factor de crecimiento placentario (PlGF) y tirosina quinasa similar al fms soluble (sFlt-1) o variantes de los mismos. b) comparar los resultados obtenidos con valores de

referencia

en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un nivel disminuido de factor de crecimiento placentario y/o un valor aumentado de sFlt-1 o variantes de los mismos indican la presencia de una disfunción asociada a la placenta, o en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un valor no disminuido del factor de crecimiento placentario y/o un nivel no aumentado de sFlt-1

2. Método, según la reivindicación 1, en el que las mediciones de un péptido natriurético y del factor de crecimiento placentario y/o sFlt-1 o variantes de los mismos se realizan en paralelo.

3. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el péptido natriurético es un péptido tipo BNP o una variante del mismo.

4. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el péptido natriurético es NT-proBNP o una variante del mismo.

5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el péptido natriurético es un péptido tipo ANP o una variante del mismo.

6. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la muestra es una muestra de sangre, preferentemente plasma sanguíneo y/o una muestra de orina.

7. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la medición se realiza en el segundo o tercer trimestre de gestación.

8. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que un nivel aumentado de NT-proBNP corresponde a un nivel en plasma de NT-proBNP entre 125 y 300 pg/mL, y un nivel altamente aumentado de NT-proBNP corresponde a un nivel en plasma de NT-proBNP entre 300 y más de 500 pg/mL.

9. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el nivel no aumentado de NT-proBNP corresponde a un nivel en plasma de menos de 125 pg/mL.

10. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que se mide el nivel de un péptido natriurético y del factor de crecimiento placentario y sFlt-1 o variantes de los mismos.

11. Método, según la reivindicación 10, en el que se determina el cociente sFlt-1/PlGF.

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12. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que se mide adicionalmente al menos un biomarcador de preclampsia, preferentemente seleccionado

del grupo formado por α2-macroglobulina, ligando CD40, urotensina II y otros.

13. Utilización de un péptido natriurético y al menos un péptido adicional del grupo formado por PlGF y sFlt para distinguir in vitro una disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca de una disfunción cardíaca asociada a la placenta en una mujer gestante.

14. Utilización de una prueba inmunológica rápida que comprende un ligando que se une específicamente a un péptido natriurético y un ligando para PlGF y/o sFlt-1 o variantes de los mismos como kit diagnóstico para diagnosticar in vitro si una disfunción cardíaca en una mujer gestante está relacionada con una enfermedad cardíaca

o es una disfunción cardíaca asociada a la placenta.

15. Método de apoyo a la decisión sobre el posible tratamiento de una mujer gestante afecta de una disfunción cardíaca que comprende las etapas de

a) medir in vitro en una muestra de una mujer gestante los niveles de

ai) un péptido natriurético

aii) al menos un péptido seleccionado del grupo

formado por factor de crecimiento placentario sFlt-1 o

variantes de los mismos.

b) comparar los resultados obtenidos con valores de

referencia

c) en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un nivel disminuido de factor de crecimiento placentario y/o un valor aumentado de sFlt-1 o variantes de los mismos indica la presencia de una disfunción asociada a la placenta, o en el que un nivel aumentado de un péptido natriurético y un valor no disminuido del factor de crecimiento placentario y/o un nivel no aumentado de sFlt-1 indica la presencia de una disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca

10 d) recomendar el inicio del tratamiento o de la disfunción cardíaca relacionada con una enfermedad cardíaca

o de la disfunción cardíaca asociada a la placenta, según los resultados obtenidos en la etapa c).