DISPOSITIVO PARA LA ADMINISTRACIÓN IN VIVO DE AGENTES BIOACTIVOS Y MÉTODO DE FABRICACIÓN DE LOS MISMOS.

Dispositivo para la administración in vivo de agentes bioactivos y método de fabricación de los mismos Antecedentes de la invención La presente invención se refiere en general a un dispositivo implantable para la administración in vivo de compuestos bioactivos. La presente invención proporciona un material estructural implantable que tiene una conformación tridimensional adecuada para cargar un agente bioactivo en el material estructural, implantar el material estructural in vivo y liberar el agente bioactivo a partir del agente estructural para administrar un nivel farmacológicamente aceptable del agente bioactivo a una región interna de un organismo. Más en particular, la presente invención se refiere a una endoprótesis endoluminal, que tiene regiones con cavidades incorporadas dentro del material del dispositivo con microporos que comunican un agente bioactivo desde la cavidad hasta una zona externa del dispositivo. La presente invención puede usarse para cualquier indicación en la que sea deseable administrar un agente bioactivo a un sitio localizado dentro de un organismo a lo largo de un periodo de tiempo. Por ejemplo, la presente invención puede usarse para tratar vasculopatía oclusiva, trastornos o lesión vascular, como anticonceptivo implantable para la administración de un agente anticonceptivo suministrado por vía intrauterina o subcutánea, para llevar un agente antineoplásico o agente radioactivo e implantarse dentro o adyacente a un tumor, tal como para tratar el cáncer de próstata, para la administración mediada en el tiempo de agentes inmunosupresores, agentes antivirales o antibióticos para tratar trastornos autoinmunitarios tales como el rechazo de trasplantes o trastornos inmunitarios adquiridos tales como VIH, o para tratar la inflamación relacionada con un implante o no relacionada con un implante o infecciones tales como endocarditis. Enfermedades oclusivas, trastornos o traumatismos provocan que las luces abiertas del organismo se estrechen y se limite el flujo o el paso de fluido o materiales a través de la luz del organismo. Un ejemplo de enfermedad oclusiva es la arteriosclerosis en la que partes de vasos sanguíneos se ocluyen mediante la formación gradual de placa arteriosclerótica, conociéndose este proceso como estenosis. Cuando la estenosis vascular da como resultado la oclusión funcional de un vaso sanguíneo, el vaso sanguíneo debe devolverse a su estado abierto. Las terapias convencionales para el tratamiento de luces ocluidas del organismo incluyen la dilatación de la luz del organismo usando agentes bioactivos, tales como activador del plasminógeno tisular (TPA) o factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), transferencias génicas que tienen un flujo sanguíneo mejorado y un desarrollo colateral en el miembro isquémico y miocardio (S. Yla-Herttuala, Cardiovascular Gene Therapy, Lancet, 15 de enero de 2000), intervención quirúrgica para eliminar el bloqueo, sustitución del segmento bloqueado por un nuevo segmento de tejido de injerto endógeno o exógeno, o el uso de un dispositivo montado con catéter tal como un catéter de balón para dilatar la luz del organismo o un catéter para arteriectomía para eliminar material oclusivo. La dilatación de un vaso sanguíneo con un catéter de balón se denomina angioplastia transluminal percutánea. Durante la angioplastia, un catéter de balón en estado desinflado se inserta dentro de un segmento ocluido de un vaso sanguíneo y se infla y desinfla varias veces para expandir el vaso. Debido al inflado del catéter de balón, la placa formada sobre las paredes del vaso se agrieta y el vaso se expande permitiendo un mayor flujo sanguíneo a través del vaso. En aproximadamente el sesenta por ciento de los casos de angioplastia, el vaso sanguíneo permanece abierto. Sin embargo, la tasa de reestenosis de aproximadamente el cuarenta por ciento es inaceptablemente alta. Endoprótesis endoluminales de una amplia variedad de materiales, propiedades y configuraciones han usado postangioplastia con el fin de impedir la reestenosis y la pérdida de permeabilidad en el vaso. Aunque el uso de endoprótesis endoluminales ha reducido satisfactoriamente la tasa de reestenosis en pacientes con angioplastia, se ha descubierto que sigue existiendo una tasa de reestenosis significativa incluso con el uso de endoprótesis endoluminales. Generalmente se cree que la tasa de reestenosis después de la endoprótesis se debe, en gran parte, a que la capa endotelial no vuelve a crecer sobre la endoprótesis y la incidencia de crecimiento de la neoíntima relacionado con células de músculo liso sobre las superficies luminales de la endoprótesis. Una lesión en el endotelio, el revestimiento no trombogénico natural de la luz arterial, es un factor significativo que contribuye a la reestenosis en el sitio de una endoprótesis. Una pérdida endotelial expone las proteínas de pared arterial trombogénica, que, junto con la naturaleza generalmente trombogénica de muchos materiales protésicos, tales como acero inoxidable, titanio, tantalio, nitinol, etc. que se usan a medida en la fabricación de endoprótesis, inicia la deposición plaquetaria y la activación de la cascada de coagulación, lo que da como resultado la formación de trombos, oscilando desde una cobertura parcial de la superficie luminal de la endoprótesis hasta un trombo oclusivo. Adicionalmente, la pérdida endotelial en el sitio de la endoprótesis se ha implicado en el desarrollo de hiperplasia de la neoíntima en el sitio de la endoprótesis. En consecuencia, una rápida reendotelización de la pared arterial con endotelización concomitante de las superficies en contacto con la sangre o fluido corporal del dispositivo implantado se considera crítica para mantener la permeabilidad de la vasculatura e impedir una trombosis por bajo flujo. Para impedir una reestenosis y trombosis en la zona en la que se ha realizado la angioplastia, pueden emplearse agentes antitrombóticos y otros agentes biológicamente activos. 2   Se ha encontrado deseable administrar agentes bioactivos a la zona en la que se coloca una endoprótesis simultáneamente con el implante de la endoprótesis. Muchas endoprótesis se han diseñado para la administración de agentes bioactivos a la región anatómica del implante de la endoprótesis. Algunas de estas endoprótesis son endoprótesis biodegradables que están impregnadas con agentes bioactivos. Ejemplos de endoprótesis impregnadas biodegradables son las encontradas en las patentes estadounidenses n. os 5.500.013, 5.429.634, y 5.443.458. Otras endoprótesis de administración de agentes bioactivos incluyen una endoprótesis dada a conocer en la patente estadounidense n.º 5.342.348 en la que se impregnan filamentos con un agente bioactivo que se tejen para dar una endoprótesis o se laminan sobre ella. La patente estadounidense n.º 5.234.456 da a conocer una endoprótesis hidrófila que puede incluir un agente bioactivo adsorbido que puede incluir un agente biológicamente activo dispuesto dentro del material hidrófilo de la endoprótesis. Otras endoprótesis de administración de agentes bioactivos se dan a conocer en las patentes estadounidenses n. os 5.201.778, 5.282.823, 5.383.927; 5.383.928, 5.423.885, 5.441.515, 5.443.496, 5.449.3 82, 4.464.450, y la solicitud de patente europea n.º 0 528 039. Otros dispositivos para la administración endoluminal de agentes bioactivos se dan a conocer en las patentes estadounidenses n. os 3.797.485, 4.203.442, 4.309.776, 4.479.796, 5.002.661, 5.062.829, 5.180.366, 5.295.962, 5.304.121, 5.421.826, y en la solicitud internacional n.º WO 94/18906. Una endoprótesis de agente bioactivo de liberación direccional se da a conocer en la patente estadounidense n.º 6.071.305 en la que una endoprótesis está formada por un elemento helicoidal que tiene una ranura en la superficie abluminal del elemento helicoidal. Se carga un agente bioactivo en la ranura antes de la colocación endoluminal y por tanto, el agente bioactivo está en aposición directa al tejido que trata el agente bioactivo. Finalmente, la solicitud internacional n.º WO 00/18327 da a conocer una endoprótesis de administración de fármacos en la que un conducto tubular se enrolla dando una endoprótesis helicoidal. El conducto tubular tiene o bien una única luz continua o bien luces dobles continuas que se extienden por toda la longitud del conducto. El conducto tubular tiene regiones o segmentos del mismo que tienen poros para permitir que el fármaco se filtre desde el conducto. Un extremo del conducto tubular están entonces en comunicación de fluido con un catéter de administración, que introduce un fluido, tal como un fármaco en la luz continua y a través de los poros. Cuando se han usado endoprótesis con recubrimiento polimérico o recubrimiento a base de polímero biodegradable... [Seguir leyendo]

una pluralidad de elementos estructurales metálicos interconectados a una pluralidad de regiones articuladas y que definen una pluralidad de cavidades internas unidas mediante la pluralidad de elementos estructurales y la pluralidad de regiones articuladas; la endoprótesis endoluminal tiene un grosor de pared y al menos una de la pluralidad de cavidades internas reside dentro del grosor de pared de la endoprótesis endoluminal; una pluralidad de microporos comunican entre una superficie externa de la endoprótesis endoluminal y al menos una de la pluralidad de cavidades internas; la pluralidad de microporos están dimensionados para permitir que eluya un agente bioactivo a partir de la al menos una de la pluralidad de cavidades internas y a través de la pluralidad asociada de microporos; y la pluralidad de cavidades internas es discontinua y reside dentro de regiones de la endoprótesis endoluminal que son sustancialmente regiones que no soportan carga y la pluralidad de regiones articuladas carecen de la pluralidad de cavidades internas. 2. Endoprótesis endoluminal según la reivindicación 1, en la que las cavidades internas retienen el agente bioactivo y se sitúan en regiones estructurales de la endoprótesis endoluminal que se someten a tensión y esfuerzo relativamente bajos durante la colocación y el despliegue de la endoprótesis endoluminal. 3. Endoprótesis endoluminal según la reivindicación 1, en la que la pluralidad de microporos comunican entre una cavidad interna y una superficie o bien luminal o bien abluminal de la endoprótesis endoluminal. 4. Endoprótesis endoluminal según la reivindicación 1, en la que las regiones de la endoprótesis endoluminal que están deformadas o que están soportando carga incluyen cavidades internas dentro del grosor de pared y proporcionan la elución del agente bioactivo retenido dentro de las cavidades internas situadas en la región que soporta carga bajo una presión positiva ejercida sobre el agente bioactivo mediante deformación o tensión de carga transferida por la endoprótesis endoluminal a las cavidades internas y el agente bioactivo. 5. Endoprótesis endoluminal según la reivindicación 1, en la que las cavidades internas que retienen el agente bioactivo se sitúan en regiones que experimentan una gran deformación durante la colocación y el despliegue de la endoprótesis endoluminal, forzando de ese modo al agente bioactivo a salir de la cavidad interna bajo la presión positiva ejercida por la deformación. 6. Endoprótesis endoluminal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la endoprótesis se forma mediante deposición a vacío de al menos un metal. 7. Endoprótesis endoluminal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la endoprótesis comprende un metal seleccionado del grupo que consiste en titanio, vanadio, aluminio, níquel, tantalio, zirconio, cromo, plata, oro, silicio, magnesio, niobio, escandio, platino, cobalto, paladio, manganeso, molibdeno y aleaciones de los mismos, aleaciones de zirconio-titanio-tantalio, nitinol y acero inoxidable. 8. Endoprótesis endoluminal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en fármacos antibióticos, fármacos antivirales, agentes antineoplásicos, esteroides, fibronectina, fármacos anticoagulantes, fármacos de función antiplaquetaria, fármacos que impiden el crecimiento de células de músculo liso en la pared superficial interna de los vasos, heparina, fragmentos de heparina, aspirina, cumadina, activador del plasminógeno tisular, urocinasa, hirudina, estreptocinasa, agentes antiproliferativos, antioxidantes, antimetabolitos, inhibidores de tromboxano, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, agentes inmunosupresores, beta-bloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio, materiales genéticos incluyendo fragmentos de ADN y ARN, genes de expresión completa, anticuerpos, linfocinas, factores de crecimiento, prostaglandinas, leucotrienos, laminina, elastina, colágeno, óxido nítrico e integrinas. 9. Método de fabricación de la endoprótesis endoluminal según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a. depositar una primera capa de un metal de formación de dispositivo sobre un material sustrato de sacrificio; 9   b. depositar una capa de sacrificio formada por un material de sacrificio que puede retirarse selectivamente sin retirar la primera capa subyacente; c. retirar selectivamente partes de la capa de sacrificio para dejar partes que forman cavidades de la capa de sacrificio; d. depositar una segunda capa de un metal de formación de dispositivo sobre la primera capa del metal de formación de dispositivo para cubrir las partes que forman cavidades; e. formar una pluralidad de microporos que atraviesan la segunda capa y comunican con las partes que forman cavidades; f. retirar selectivamente el material de sacrificio de las partes que forman cavidades, sin retirar o afectar a las propiedades del material o bien de la primera capa o bien de la segunda capa del material de dispositivo, dejando de ese modo una pluralidad de cavidades internas definidas dentro de la segunda capa y unidas mediante la primera capa del material de dispositivo, comunicando la pluralidad de microporos entre la pluralidad de cavidades internas y una superficie externa del material de dispositivo; y g. retirar selectivamente el material sustrato de sacrificio.   11   12   13   14     16