Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad farmacéuticamente eficaz de chaperonina 10 con la secuencia de aminoácidos recogida en SEQ ID NO:

1, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable

Inmunosupresión mediante chaperonina 10.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: una cantidad farmacéuticamente eficaz de chaperonina 10 con la secuencia de aminoácidos recogida en SEQ ID NO:1, y un vehículo excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de injerto frente a hospedante (GVHD - siglas en inglés) es un estado que puede desarrollarse cuando se han introducido en un individuo células inmunológicamente competentes, por ejemplo durante el trasplante de médula ósea o de células madre. La GVHD se refiere al proceso inmunológico en el que las células recientemente trasplantadas despliegan una respuesta de rechazo contra el tejido hospedante. La GVHD puede desarrollarse después del trasplante o la transfusión de tejido de la médula ósea, células madre hematopoyéticas, productos de la sangre no irradiados y órganos sólidos que contienen tejido linfoide.

Existen dos tipos de GVHD, la aguda y la crónica. La GVHD aguda se desarrolla en el espacio de los tres primeros meses tras el trasplante, y los síntomas clínicos incluyen dermatitis, enteritis y hepatitis. La GVHD crónica se desarrolla, habitualmente, tres meses después del trasplante y es un síndrome autoinmune que afecta a múltiples órganos y tejidos, tales como la piel, tracto gastrointestinal y el hígado.

Células T donantes son las responsables de provocar el desarrollo de la GVHD. Células T donantes reconocen los antígenos de las células hospedantes como extraños y responden proliferando y liberando citoquinas que, a su vez, pueden activar a células del sistema inmune innato.

El trasplante alogeneico de la médula ósea o el trasplante de células hematopoyéticas sigue siendo la terapia curativa más eficaz para el tratamiento de malignidades hematológicas, tales como leucemia, mieloma, linfoma y anemia aplástica. La GVHD aguda grave es la causa principal de la mortalidad y la morbidez durante el trasplante de la médula ósea. La GVHD crónica también puede dar como resultado la muerte, y los supervivientes están a menudo gravemente discapacitados.

Fármacos inmunosupresores juegan un gran papel en la prevención, el tratamiento terapéutico y el control de la GVHD aguda y crónica. Los fármacos se pueden administrar al paciente antes y después del trasplante. Los fármacos actuales utilizados en el tratamiento terapéutico de la GVHD incluyen ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, sacrolimus, micofenolato de mofetilo y esteroides. Los regímenes de inmunosupresión implican, a menudo, la administración de una combinación de fármacos para el efecto máximo.

Chaperonina 10 (cpn 10) está presente en una diversidad de organismos, desde bacterias a seres humanos, y es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico (chaperonas) que se encuentran entre las proteínas más evolutivamente estables que existen. Las moléculas de chaperona están implicadas en el plegamiento post-traducción, la fijación como objetivo y la reunión de otras proteínas (Hartman et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA: 89, 3394-8), pero no forman parte, por sí mismas, de la estructura reunida final (Ellis et al., 1991, Annu. Rev. Biochem. 60, 321-47). Estas proteínas juegan papeles esenciales en las células normales, pero su producción está suprarregulada durante el estrés celular (p. ej. disrupción metabólica, infección, inflamación, transformación).

Inesperadamente, se descubrió que chaperonina 10 tiene la misma secuencia de aminoácidos que el factor temprano del embarazo (EPF - siglas en inglés) (Morton et al., publicación internacional WO 95/15338). El EPF es una sustancia asociada al embarazo que aparece en el suero materno en el espacio de 6-24 h tras la fertilización (Morton et al., 1974, Nature 249; 459-460 y Morton et al., 1976. Proc. R. Soc. Lond., 193; 413-9). Está presente durante al menos la primera mitad del embarazo y es esencial para el desarrollo continuado y la supervivencia del embrión (Morton et al., 1987, Current Topics in Developmental Biology 23; 73-92). Resulta ahora claro que el EPF tiene muchas funciones fisiológicas y su producción no está confinada al embarazo.

Se ha informado que el EPF puede actuar como un inmunosupresor, liberar factores supresores a partir de linfocitos (Rolfe et al., 1988, Clin. Exp. Immunol. 73, 219-225) y aumentar las propiedades inhibidoras de la roseta de un suero inmunosupresor anti-linfocitos (Morton et al., 1974 y 1976, véase antes). El EPF puede suprimir la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado a trinitroclorobenceno en ratones (Noonan et al., 1979, Nature, 278, 649-51), suprimir la proliferación de linfocitos inducida por mitógenos (Athanasas-Platsis, 1993, Tésis de Doctorado, Universidad de Queensland) y suprimir la producción de IFN-γ mediante células T CD4+.

Sin embargo, no ha habido evidencia directa alguna en cuanto a si el EPF o cpn10 pueden tener un potencial como un agente inmunosupresor en los trasplantes y, en particular, en la prevención de la GVHD. Chaperonina 60, una proteína de choque térmico relacionada, que también puede actuar como un inmunosupresor, no ha demostrado poseer efectos terapéuticos algunos en la GVHD. De hecho, la técnica anterior enseña que proteínas de choque térmico pueden tener efectos adversos sobre el trasplante (Ogita et al., 2000, Transplantation, 69, 2273-2277).

El documento WO 95/15338 describe una chaperonina 10 recombinante y su uso para tratar injerto de piel en ratas y en ratones in vivo, con el fin de prolongar la supervivencia de los injertos y de reducir el rechazo de los injertos trasplantados.

Morton H et al., muestran el uso de cpn 10 recombinante (factor temprano del embarazo (EPF)) in vivo como un medicamento testado en ratas en cuanto a su papel en la prolongación de los tiempos de supervivencia de injertos de piel (Morton H et al., "Production of a recombinant form of early pregnancy factor that can prolong allogeneic skin graft survival time in rats". IMMUNOLOGY AND CELL BIOLOGY, vol. 78, nº 6, diciembre de 2000 (12-2000), páginas 603-607).

Objeto de la invención

Los autores de esta invención han reconocido que los fármacos inmunosupresores, actualmente utilizados para el tratamiento terapéutico y el control de la GVHD tienen los siguientes defectos importantes:

Por lo tanto, existe una enorme demanda del desarrollo de un nuevo fármaco para tratar y controlar la GVHD que tenga menos efectos secundarios que los tratamientos actualmente disponibles y que sea más eficaz en pacientes que muestren una resistencia a los actuales fármacos en el mercado.

Los autores de la presente invención han descubierto, de forma inesperada, que cpn 10 posee un enorme potencial clínico como una nueva terapia en el tratamiento y control de la GVHD.

Sumario de la invención

En esta memoria se describe el uso de cpn 10 en el trasplante, en particular para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de injerto frente a hospedante.

También...

1. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad farmacéuticamente eficaz de chaperonina 10 con la secuencia de aminoácidos recogida en SEQ ID NO:1, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende, además, al menos otro agente inmunosupresor.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el otro agente inmunosupresor se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo y metotrexato.

4. Un polipéptido aislado que contiene la secuencia de aminoácidos recogida en SEQ ID NO:1.