COMPLEJOS DE CASEÍNA.

Un complejo que comprende (i) un compuesto abarcado por la fórmula general en donde A significa un enlace sencillo o doble de carbono-carbono,

pudiendo estar este último en posición trans o cis, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente uno de otro, significan hidrógeno, grupos hidroxi, hidroxi eterificado o hidroxi esterificado y (ii) una caseína

La presente invención se refiere a complejos de caseína. Más exactamente, la presente invención se refiere a complejos que comprenden caseína y resveratrol, a un procedimiento para la fabricación de los mismos, a sus usos y a composiciones que los comprenden. Preferiblemente, complejos que comprenden caseína y resveratrol son complejos de caseína y resveratrol.

El resveratrol que, por su nombre sistemático, es 3,4',5-trihidroxiestilbeno, es un compuesto conocido que se presenta de forma natural que ha ganado mucho interés durante los últimos años a la vista de sus valiosas propiedades biológicas y efectos farmacológicos. Se ha reseñado que resveratrol exhibe muchas cualidades terapéuticas así como preventivas de enfermedades, que incluyen ser la razón de la denominada “Paradoja Francesa”. La Paradoja Francesa es el hecho de que en personas que viven de una dieta mediterránea que contiene altos niveles de grasa y alcohol no se observa un aumento esperado de cáncer y enfermedades del corazón. Se han demostrado los efectos de resveratrol en diversos ensayos celulares y en animales, p. ej. con respecto a la inhibición no sólo de tumores de la piel y leucemia, sino también de la agregación de plaquetas y la coagulación. Además, resveratrol ha demostrado ser un vasorrelajante, un agente antimicrobiano y fungicida. Recientemente, se han publicado datos que demuestran que resveratrol es capaz de prolongar la longevidad de ratones alimentados con una dieta con alto contenido en grasa.

Por lo tanto, resveratrol se está convirtiendo cada vez más en un útil compuesto, no sólo en la prevención y terapia de enfermedades y síndromes específicos, sino también para mejorar, en general, el estado de salud, física, mentalmente y más allá de mamíferos, preferiblemente seres humanos. Esto determina la necesidad de poner a disposición resveratrol en formas estables (físicas, químicas, de color, sabor) y formulaciones que tengan una larga duración de conservación y una solubilidad mejorada, especialmente en medios acuosos que permitirán su amplia aplicación, p. ej. en alimentos, piensos, productos farmacéuticos y cosméticos, especialmente en bebidas.

Resveratrol tiene una solubilidad/dispersabilidad muy baja en agua, lo que hace difícil, si no imposible, preparar soluciones de partida concentradas con una buena estabilidad a lo largo de un período de tiempo prolongado, normalmente utilizado en la industria de las bebidas para la fabricación de disoluciones transparentes finales con concentraciones de aproximadamente 10-20 mg/240 ml de resveratrol.

Es un objeto de la presente invención superar estas dificultades y proporcionar una forma física de resveratrol que permita su amplia aplicación en muchos sectores de la técnica, especialmente en la industria alimentaria y de bebidas. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que estas dificultades se pueden superar utilizando resveratrol en forma de complejos con caseína.

Por lo tanto, el aspecto principal de la presente invención se refiere a complejos de resveratrol con caseína.

El término “resveratrol”, tal como se utiliza en esta memoria en su sentido más amplio, comprende el propio resveratrol, en su forma trans así como en su forma cis, y comprende compuestos abarcados por la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en donde A significa un enlace sencillo o doble de carbono-carbono, pudiendo estar este último en posición trans o cis, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente uno de otro, significan hidrógeno, grupos hidroxi, hidroxi eterificado o hidroxi esterificado. Se prefieren compuestos I, en donde A es un doble enlace (-CH=CH-).

Mientras que el doble enlace de carbono-carbono representado por el símbolo A puede estar en posición trans

o cis, se entiende que la fórmula I anterior también incluye mezclas cis/trans. Sin embargo, se prefieren compuestos de fórmula I, en donde A es un enlace carbono-carbono en posición trans.

Grupos hidroxi eterificados o esterificados se pueden derivar de grupos alquilo con 1 a 26 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, no sustituidos o sustituidos, o de ácidos carboxílicos con 1 a 26 átomos de carbono no sustituidos o sustituidos, de cadena lineal o ramificada, alifáticos, aralifáticos o aromáticos. Grupos hidroxi eterificados pueden ser, además, grupos glicósido, y grupos hidroxi esterificados pueden ser, además, grupos glucurónido o sulfato. Ejemplos de compuestos de fórmula I, en donde A es –CH=CH- son resveratrol (R1, R3 y R5 = hidrógeno, R2, R4 y R6 = hidroxi); piceatanol (R3 y R5 = hidrógeno, R1, R2, R4 y R6 = hidroxi) y rapontigenina (R5 = hidrógeno, R1, R3, R4 y R6 = hidroxi y R2 = metoxi). Ejemplos de compuestos de fórmula I, en donde A es –CH2-CH2- son dihidroresveratrol (R1, R3 y R5 = hidrógeno, R2, R4 y R6 = hidroxi), dihidropiceatanol (R3 y R5 = hidrógeno; R1, R2, R4 y R6 = hidroxi) y tristina (R3 y R5 = hidrógeno; R2, R4 y R6 = hidroxi y R1 = metoxi). Estos compuestos son todos bien conocidos y están disponibles en el comercio o se pueden obtener de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.

Para los fines de la invención, resveratrol puede ser de origen natural o sintético. En ambos casos, predomina el isómero trans, en el último caso casi de forma exclusiva.

Dhidroresveratrol, piceatanol, dihidropiceatanol y tristina (3-metil-dihidro-piceatanol) son metabolitos de resveratrol.

Los componentes de resveratrol de la presente invención se pueden preparar de modo sintético o semisintético utilizando una síntesis química clásica o procedimientos microbiológicos que incluyen ingeniería genética y transformantes, o pueden ser de origen natural, lo que significa que se obtienen de fuentes naturales, p. ej., pepitas de uvas, cacahuetes o extracto de sanguinaria (Polygonum aviculare), en forma más o menos concentrada y purificada. Además, resveratrol se puede utilizar como un compuesto activo único o como una mezcla de dos o más compuestos según se define aquí anteriormente.

El término “caseína”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a todos los miembros de las fracciones de las proteínas de la leche designados caseínas, conocidos por una persona experta en la técnica, que comprenden, alfa-, beta-, gamma-, kappa- y lambda-caseínas como sub-grupos, tomadas individualmente o en forma de mezclas que se presentan de forma natural o preparadas sintéticamente de los mismos. Dentro de estos sub-grupos existe una multitud de variaciones genéticas dependiendo del tipo y raza de animal como fuente de la leche. En relación con la presente invención, como fuente de caseína se puede utilizar leche de cualquier tipo de mamífero, incluidos los seres humanos. La fuente principal es la leche de vaca. Las proteínas caseína, aparte de distinguirse por sus secuencias de aminoácidos y su tendencia para formar dímeros, trímeros y oligómeros superiores, portan diferentes cantidades de grupos fosfato e hidrato de carbono. Entre los grupos hidrato de carbono se encuentran grupos galactosa, galactosamina y ácido Nacetil-neuramínico. El término “caseína”, tal como se utiliza en esta memoria, comprende también sales de las proteínas caseína con bases entre las que se prefieren sales con metales alcalinos (sodio, potasio) y metales alcalinotérreos (calcio) y de amonio. La kappa-caseína, que normalmente se presenta en forma de un trímero u oligómero superior, en donde las cadenas peptídicas están conectadas a través de puentes de azufre, es el único componente de la caseína principal que es soluble en las concentraciones de leche que aparecen de forma natural en presencia de iones calcio. Además, la kappa-caseína puede proteger a las fracciones de caseína que son precipitables con iones calcio frente a una precipitación de este tipo al formar complejos. Las gamma-caseínas son productos de degradación de las betacaseínas por enzimas proteolíticas de la leche, mientras que las lambda-caseínas contienen principalmente fragmentos de α-caseínas que se pueden obtener in vitro por incubación de alfa-caseína con plasmina (una proteinasa alcalina de la vaca). Por lo tanto, el término “caseína”, tal como se utiliza en relación con la presente invención, comprende también fragmentos o hidrolizados de caseínas que se obtienen por hidrólisis, incluida la escisión enzimática de caseínas de cadena larga completa. Mientras que la escisión enzimática es una escisión selectiva del lugar que proporciona generalmente fragmentos bien definidos,... [Seguir leyendo]

1. Un complejo que comprende (i) un compuesto abarcado por la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en donde A significa un enlace sencillo o doble de carbono-carbono, pudiendo estar este último en posición trans o cis, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente uno de otro, significan hidrógeno, grupos hidroxi, hidroxi eterificado o hidroxi esterificado y (ii) una caseína.

2. Un complejo según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es resveratrol.

3. Un complejo según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es dihidroresveratrol.

4. Un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la caseína es una sal de metales

alcalinos, alcalinotérreos o de amonio de caseína o un hidrolizado de caseína.

5. Un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la relación ponderal de resveratrol:componente de caseína es de 0,1:99,9 a 50:50.

6. Un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma de partículas de polvo discretas con un diámetro medio de partícula de 5 a 2000 μm.

7. Un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en forma de un suplemento para alimentos,

piensos o en forma de un componente de preparados farmacéuticos o cosméticos.

8. Un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma de una dispersión.

9. El complejo de la reivindicación 8, en el que el tamaño de partículas primario se encuentra en el intervalo de

50-3000 nm.

10. Una composición que comprende un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

11. Un alimento o pienso que contiene un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

12. Una bebida que contiene un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8-9.

13. Una preparación farmacéutica o cosmética que contiene un complejo según una cualquiera de las

reivindicaciones 1-6 y un soporte fisiológicamente aceptable.

14. Un procedimiento para la fabricación de un complejo o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende

(a) mezclar (i) resveratrol o una disolución o dispersión de resveratrol, preferiblemente en un disolvente orgánico miscible con agua, en que resveratrol tiene una solubilidad significativa o en una mezcla de un disolvente de este tipo con agua, con (ii) una disolución acuosa de una caseína y, si se desea, transformar la disolución resultante en una disolución concentrada o en un polvo seco, o

(b) añadir simplemente resveratrol a una composición con contenido en caseína.

15. Un método para aumentar la solubilidad/dispersabilidad y estabilidad de resveratrol en un entorno acuoso añadiéndolo en forma de un complejo de caseína al entorno o en forma de un compuesto no complejado a un entorno con contenido en caseína o añadir caseína a un entorno con contenido en resveratrol.

16. El uso de un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en forma de un suplemento para alimentos o piensos.

17. El uso de un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en preparados cosméticos.

18. El uso de un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de preparados de uso farmacéutico.

19. El uso de un complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de preparados para mejorar el estado físico o mental de un mamífero.