Trombomodulina soluble para usar en el tratamiento de un sujeto humano que tiene insuficiencia renal aguda,

en el que dicha trombomodulina soluble es una variante secretada y soluble de la trombomodulina que carece de los dominios transmembrana y citoplasmático de la trombomodulina de longitud completa y, opcionalmente, también carece del dominio ST

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la ciencia médica, particularmente a la prevención y al tratamiento de la insuficiencia renal aguda con trombomodulina soluble.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia renal aguda (IRA) adquirida en el hospital sigue estando asociada con una alta mortalidad a pesar de los avances técnicos en la asistencia a estos pacientes y mejoras de nuestros conocimientos sobre la fisiopatología del proceso patológico. Durante las últimas 4 décadas, la tasa de mortalidad ha permanecido constante y es superior al 40-70%. Esto es especialmente cierto en el contexto de la UCI, en el que la IRA está asociada con una mortalidad del 50-90% (Conger JD. AmJKidDis 1995; 26:565-76; Liano F, Pascual J. Semin Nephrol 1998; 18:541-50; McCarthy JT, Mayo Clin Proc 1996; 71(2): 17-26; Anderson RJ y col., N Engl J Med 1977; 296(20):1134-8). Por tanto, la prevención de la IRA mejorará la mortalidad y reducirá la morbilidad, la duración de la estancia en el hospital y los costes globales.

En numerosos modelos experimentales se ha demostrado que una variedad de agentes, incluidos dopamina, agentes osmóticos, el péptido natriurético atrial, el factor de crecimiento similar a la insulina y antagonistas del receptor endotelial, aunque son eficaces en animales, se ha descubierto que son ineficaces en estudios clínicos de IRA (Solomon y col. N. Engl. J. Med. 1994; 151:208-60; Allegren y col. N. EngI.J.Med. 1997; 336:828-34; Hirschberg y col. Kidney Int. 999; 55(6):2423-32; Brinkmann y col. J. Biol. Chem. 2002 14; 277(24):21453-7).

Por tanto, sigue habiendo la necesidad de terapéuticas para tratar la IRA en seres humanos.

La trombomodulina (TM) es una glicoproteína presente en la superficie de la membrana de las células endoteliales en muchos órganos, incluidos los pulmones, el hígado y los riñones. La proteína C actividad (PCA) se genera mediante la escisión mediada por trombina de la PC, un acontecimiento que requiere TM como cofactor de la trombina (Esmon, y col., J Biol Chem 257: 7944-7947, 1982; Esmon y Owen, Proc Natl Acad Sci USA 78: 22492252, 1981). Cuando la trombina forma complejo con la TM in vivo, la activación de la proteína C (PC) se multiplica por 1000 (Huang, y col., J Biol Chem 278: 46750-46759, 2003), y se multiplica además por 20 cuando la PC está unida al receptor de PC de la célula endotelial (ECPCR) (Esmon, Crit Care Med 32: S298-301, 2004). La PCA formada de este modo ejerce un efecto anticoagulante inactivando los factores Va y VIIIa, de modo que regula la cascada de coagulación. Recientemente se ha demostrado que la PCA protege contra la lesión isquémica renal (Mizutani, y col., Blood 95: 3781-3787, 2000). La lesión isquémica conduce a la liberación de muchas citocinas que disminuyen la regulación de la expresión de la TM, de modo que produce un estado de deficiencia relativa de TM y deja a la microvasculatura en un estado de pro-coagulante ((Ikeguchi, et al., Kidney int. 61: 490-501, 2002). Se supone que esta insuficiencia relativa de TM se produce durante y después de la lesión isquémica por hipoxia, estrés, TNF-alfa y otros varios factores que empeoran adicionalmente la lesión microvascular (Van de Wouwer and Conway, Crit Care Med 32: S254-261, 2004). Aparte de su papel en el sistema de la PC, ahora se ha establecido que la TM posee papeles el la inflamación, la fibrinólisis, la apoptosis, la adhesión celular y la proliferación celular Conway, y col., J Exp Med 196: 565-577, 2002; Huang y col., J Biol Chem 278: 46750-46759, 2003). Por tanto, el uso de una trombomodulina soluble ofrece un enfoque potencialmente significativo de la prevención y tratamiento de la IRA isquémica.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una

1. trombomodulina soluble para usar en el tratamiento de un sujeto humano que tiene insuficiencia renal aguda, en el que dicha trombomodulina soluble es una variante secretada y soluble de la trombomodulina que carece de los dominios transmembrana y citoplasmático de la trombomodulina de longitud completa y, opcionalmente, también carece del dominio ST.

2. trombomodulina soluble para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la insuficiencia renal aguda es el resultado de una lesión inflamatoria o isquémica.

3. trombomodulina soluble para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la insuficiencia renal aguda se debe a necrosis tubular aguda resultante de isquemia renal.

4. trombomodulina soluble para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la insuficiencia renal aguda se debe a nefritis intersticial aguda.

Descripción detallada de la invención

Para los fines de la presente invención, tal como se divulga y reivindica en el presente documento, los términos siguientes son como se define a continuación.

IRA se refiere a insuficiencia renal aguda debida a necrosis tubular aguda o a nefritis intersticial aguda. La IRA se produce cuando hay una reducción aguda de la tasa de filtración glomerular asociada con la retención de residuos nitrogenados. Como alternativa, la insuficiencia renal aguda se puede denominar disfunción renal aguda.

PCA se refiere a la proteína C activada o PCa se refiere a PCa recombinante. PC incluye y es, preferentemente, PCa humana recombinante, aunque PCa puede también incluir otras especies que tienen actividades proteolítica, amidolítica, estereolítica y biológica (anticoagulante, antiinflamatoria o profibrinolítica de la proteína C).

TMs se refiere a la trombomodulina soluble, que es una variante secretada y soluble de la trombomodulina que carece de los dominios transmembrana y citoplasmático de la trombomodulina de longitud completa. La estructura primaria de aminoácidos de la trombomodulina se conoce en la técnica, tal como se describe en el documento EP 0412841 A1. La TM humana se sintetiza como una proteína de 575 aminoácidos en la que se incluye una porción de péptido señal con una longitud comunicada de 16, 18 o 21. Tras la porción del péptido señal, la TM humana comprende los siguientes dominios o regiones, secuencialmente desde el extremo amino: 1) un dominio amino terminal de 222-226 aminoácidos), 2) seis estructuras de tipo EGF ("factor de crecimiento epidérmico") de ∼ 236240 aminoácidos, 3) un dominio rico en serina/treonina (dominio ST) de ∼ 34-37 aminoácidos y que tiene varios posibles sitios de O-glicosilación, 4) una región transmembrana de -23-34 aminoácidos y 5) un dominio citoplasmático de ∼ 36-38 aminoácidos. En el contexto de la presente invención, la TMs también incluye un derivado de trombomodulina que además carece del dominio ST. Ambas formas de TMs poseen actividad de trombomodulina, como se describe a continuación. Como se usa en el presente documento, la TMs es, preferentemente, TMs recombinante, y, más preferentemente, TMs recombinante humana.

Cantidad farmacéuticamente eficaz se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto farmacéutico. Por supuesto, será el médico encargado de la atención quien determine la dosis concreta del compuesto administrado de acuerdo con la presente invención evaluando las circunstancias concretas que rodean el caso, incluido el compuesto administrado, la afección concreta que se esté tratando, las características del paciente y consideraciones similares.

La infusión continua se refiere continuar de forma sustancialmente ininterrumpida la introducción de una solución o suspensión en una vena durante un periodo de tiempo especificado.

Inyección en bolo se refiere a la inyección de un fármaco en una cantidad definida (denominada bolo) durante un periodo de tiempo de hasta aproximadamente 120 minutos.

LIR se refiere a lesión isquémica por reperfusión.

Tratar describe la gestión y la atención de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno para eliminar la enfermedad, afección o trastorno, o profilácticamente para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.

La actividad de la trombomodulina se refiere a cualquier propiedad de la trombomodulina soluble o sus derivados responsables de la interacción de la proteína C, la unión a la trombina, la interacción con el EPCR, que tiene unión a HMGB1 y muestra propiedades biológicas de la actividad cofactor de la PCA, la actividad inhibidora de la trombina y la actividad antiinflamatoria. Los procedimientos para someter a ensayo las actividades de unión y funcionales de la TM son bien conocidos... [Seguir leyendo]

1. Trombomodulina soluble para usar en el tratamiento de un sujeto humano que tiene insuficiencia renal aguda, en el que dicha trombomodulina soluble es una variante secretada y soluble de la trombomodulina que carece de los dominios transmembrana y citoplasmático de la trombomodulina de longitud completa y, opcionalmente,

5 también carece del dominio ST.

2. Trombomodulina soluble para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la insuficiencia renal aguda es el resultado de una lesión inflamatoria o isquémica.

3. Trombomodulina soluble para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la insuficiencia renal aguda se debe a necrosis tubular aguda resultante de isquemia renal. 4. Trombomodulina soluble para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la insuficiencia renal aguda se debe a nefritis intersticial aguda.