LA INVENCION SE REFIERE A HETEROARILPIPERIDINAS, PIRROLIDINAS Y PIPERAZINAS QUE SON UTILES COMO AGENTES ANTIPSICOTICOS Y ANALGESICOS.

DICHOS COMPUESTOS SON ESPECIALMENTE UTILES PARA TRATAR LA PSICOSIS, ADMINISTRANDO A UN MAMIFERO UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA EL TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS, DE UNO DE DICHOS COMPUESTOS. LOS CITADOS COMPUESTOS SON UTILES ASIMISMO COMO ANALGESICOS, MEDIANTE LA ADMINISTRACION A UN MAMIFERO, DE UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA EL ALIVIO DEL DOLOR DE UNO DE DICHOS COMPUESTOS

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperazinas. Más particularmente, esta invención se refiere a heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperazinas que tienen actividad antipsicótica y su uso como fármacos antipsicóticos.

5 El tratamiento terapéutico de pacientes con esquizofrenia por administración de fármacos neurolépticos, tales como clorpromazina, haloperidol, sulpirida y compuestos química y cercanamente relacionados, está extendido. Aunque se ha tenido éxito con el control de los síntomas esquizofrénicos, el tratamiento con estos fármacos no cura al paciente psicótico, quien con casi toda seguridad volverá a recaer si se

10 interrumpe la medicación. Existe una necesidad continuada en la técnica de fármacos antipsicóticos para el tratamiento de psicosis. Más aún, algunos de los neurolépticos conocidos producen efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, los efectos secundarios de muchos fármacos antipsicóticos incluyen los llamados síntomas extrapiramidales, tales como rigidez y temblor, paseo continuo sin reposo y disquinesia tardía que causa muecas faciales y movimientos involuntarios de la cara y las extremidades. También es común la hipotensión ortostática. Por esta causa, también existe una necesidad en la técnica de fármacos antipsicóticos que produzcan manifestaciones menores o menos acusadas de estos efectos secundarios comunes.

20 Por otra parte, existe la necesidad de fármacos que puedan producir otros efectos biológicos. Por ejemplo, el alivio de dolor ha sido una aspiración antigua que ha conducido al descubrimiento de analgésicos naturales y sintéticos. No obstante, continúa hoy día la necesidad de analgésicos seguros y eficaces.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 25 Esta invención ayuda en el cumplimiento de estas necesidades de la técnica proporcionando un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que X es -O-; p es 1 ó 2; Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro o amino, cuando p es 1; Y es alcoxi inferior, hidroxi y halógeno cuando p es 2; Q1 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

donde Z es:

**(Ver fórmula)**

y en la cual (R1) es -(CH2)n-donde n es 2, 3, 4 ó 5; o -CH2-CH-CH-CH2-, -CH2-CºC-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CºC-CH2-CH2-o -CH2-CH2-CºC-CH2-, siendo el enlace -CH=CH-cis o trans; y R y m son como se definen más adelante; y R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, bromo, yodo, amino, mono-o di-alquilamino inferior, nitro, alquil inferior-tio, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, formilo,

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

alquilo es alquilo inferior; 10 arilo es fenilo o

**(Ver fórmula)**

donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, mono-alquilamino inferior o di-alquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi;

15 heteroarilo es Q3 es -O-, -S-,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

- CH=N-; W es CH2 o CHR8 o N-R9; R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R8 es alquilo inferior; R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,

**(Ver fórmula)**

10 heteroarilo, donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Esta invención también ayuda a satisfacer estas necesidades de la técnica proporcionando un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde

X es -O-;

p es 1 o 2;

Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, 20 trifluorometilo, nitro o amino,

cuando p es 1;

Y es alcoxi inferior, hidroxi y halógeno cuando p es 2;

Q1 es:

**(Ver fórmula)**

25 donde Z es o

**(Ver fórmula)**

y 5 Y2 es

**(Ver fórmula)**

Q2 es NH; y en la cual (R1) es R20, R21 o R22, en donde: R20 es -(CH2)n- donde n es 2, 3, 4 o 5;

10 R21 es -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CºC-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CºC-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CºC-CH2-, siendo el enlace -CH=CH cis o trans; R22 es R20 o R21 en el cual uno o más átomos de carbono de R20 o R21 están sustituidos por al menos un grupo alquilo lineal C1-C6, un grupo fenol o alquileneilo inferior

**(Ver fórmula)**

y R y m son como se definen más adelante;

R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, bromo, 25 yodo, amino, mono- o di-alquilo inferior, nitro, alquil inferior-tio, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, formilo,

y

**(Ver fórmula)**

alquilo es alquilo inferior; arilo es fenilo o donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi; heteroarilo es

**(Ver fórmula)**

Q3 es -O-, -S-,

**(Ver fórmula)**

- CH=N-;

W es CH2 o CHR9 o N-R9; 10 R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;

R8 es alquilo inferior;

R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y

R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,

**(Ver fórmula)**

15 donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3;

todos sus estereoisómeros ópticos y geométricos o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

20 Esta invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. En una realización de la invención, la composición farmacéutica es una composición anti-psicótica que comprende un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para producir un efecto anti-psicótico.

25 Además, esta invención proporciona un método de tratar psicosis, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.

Finalmente, esta invención proporciona un método de aliviar el dolor por administración a un paciente de una cantidad aliviadora del dolor de un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REALIZACIÓN PREFERIDA

Los compuestos de esta invención son útiles como fármacos antipsicóticos y agentes analgésicos. Los compuestos de la invención pueden contener una variedad de diferentes sustituyentes y grupos químicos. Tal como se usa en la presente memoria, cuando se menciona el término “inferior” con relación a la descripción de un grupo particular, el término significa que el grupo que se describe contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El término “alquilo”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que no contiene insaturación alguna, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo o n-hexilo.

El término “alcoxi”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo unido a través de un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia del oxígeno del éter libre, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi.

El término “alquileno”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un radical bivalente o un grupo alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene enlaces de valencia en dos de sus carbonos terminales, por ejemplo, etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) o isopropileno

**(Ver fórmula)**

El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado...

1. Un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde p es 1 ó 2; Y es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro o amino, cuando p es 1; Y es alcoxi inferior, hidroxi o halógeno cuando p es 2

10 Z es

o

**(Ver fórmula)**

(R1) es R20, R21 o R22, en donde

R20 es -(CH2)n- donde n es 2, 3, 4 o 5;

R21 is -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CºC-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2, -CH2-CºC-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CºC-CH2-, siendo el enlace -CH=CH- cis o trans;

25 R22 es R20 o R21 en el cual uno más átomos de carbono de R20 o R21 están sustituidos con al menos un grupo alquilo C1-C6 lineal, un grupo fenilo o donde Z1 es alquilo inferior. –OH, alcoxi inferior, -CF3, -NO2, -NH2 o halógeno, y p es como se ha definido antes; en donde Q2 es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 y R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, bromo, yodo, amino, mono-o di-alquilamino inferior, nitro, alquil-tio inferior, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluorometilo, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo, di-alquil-aminocarbonilo, formilo,

**(Ver fórmula)**

o alquilo es alquilo inferior; arilo es fenilo o

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, cloro, flúor, bromo, yodo, mono-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi; heteroarilo es

10 Q3 es –O-, -S

**(Ver fórmula)**

o -CH=N-; W es

**(Ver fórmula)**

15 R7 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;

R8 es alquilo inferior;

R9 es hidroxi, alcoxi inferior o -NHR10; y

R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo C1-C3, arilo,

**(Ver fórmula)**

20 o

**(Ver fórmula)**

donde arilo y heteroarilo son como se han definido antes; y m es 1, 2 o 3; el término "inferior" cuando se menciona en relación con cualquiera de los grupos precedentes significa que dicho grupo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; todos sus estereoisómeros ópticos y geométricos o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es R20.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Y es hidrógeno, hidroxilo, cloro, bromo o flúor.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es:

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es:

6. Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en donde n es 2, 3 o 4.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en donde Y es H, Cl, I, F o -CF3; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1C3, -OH, Cl, I, F, Br, I, alquilamino C1-C3, alcanoilo, acilamino, -NO2, -OCF3, y -CF3; y n es 2, 3 o 4.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde el sustituyente Y está en la posición 5 o 6.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde m es 2.

10. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde n es 3.

11. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde p es 1.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

12. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde Z es:

**(Ver fórmula)**

13. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde Z es:

**(Ver fórmula)**

14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-[3-[4-(6-fluoro1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propilamino]-3-metoxifenil]etanona o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-[3-[4-(6-fluoro1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanona o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicha sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales de ácidos minerales, sales de ácidos carboxílicos monobásicos, sales de ácidos carboxílicos dibásicos y sales de ácidos carboxílicos tribásicos.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde dicha sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido carboxisuccínico y ácido cítrico.

18. El compuesto de la reivindicación 16, en donde dicha sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal del ácido clorhídrico.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica anti-psicótica.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica analgésica.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18, para la preparación de un medicamento para tratar psicosis.

23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18, para la preparación de un medicamento para aliviar el dolor.