GENES COMO HERRAMIENTA DE DIAGNÓSTICO PARA AUTISMO.

Un método de diagnóstico in Vitro para determinar la predisposición,

el comienzo o presencia del trastorno del espectro autista en una persona. Dicho método incluye detectar en esa persona la existencia de un cambio en un segmento intrónico del genoma, cuyo segmento está localizado al menos dentro de la porción del cromosoma 7 tal y como se establece en la SEC. ID. Nº: 1 y en donde dicho cambio incluye una transición de G a A en la posición 5579 y/o una transición de T a C en la posición 5731 de la SEC. ID. Nº 1

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al trastorno del espectro autista y a los métodos para determinar la susceptibilidad a, o la presencia del autismo o una enfermedad o trastorno relacionado con ello, tal como el síndrome de Asperger y los Trastornos Generalizados del Desarrollo No Especificados (PDD-NOS). Más 5 concretamente, la invención se refiere a la identificación del locus de susceptibilidad en individuos autistas, que puede utilizarse para diagnosticar enfermedades del desarrollo, especialmente el autismo. Además, la presente invención incluye polimorfismos del gen ENGRAILED 2 (EN2), que establece una correlación con un fenotipo íntimamente relacionado con el autismo o una enfermedad o trastorno 10 relacionado con ello. La invención se refiere además a la identificación de dos polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) que puede utilizarse para el desarrollo de un ensayo de análisis genético para ayudar en el diagnóstico del autismo. Dicho ensayo puede utilizarse para asesorar a los padres potenciales sobre las posibilidades de tener hijos autistas. 15

ORÍGENES DE LA INVENCIÓN

El trastorno del espectro autista (AS) incluye tres diagnósticos separados, que incluyen el autismo, el síndrome de Asperger y el Trastorno Generalizado del Desarrollo No Especificados (PDD-NOS). El PDD-NOS se caracteriza por los retrasos 20 en el desarrollo de la sociabilidad, la comunicación y el uso de la imaginación. El síndrome de Asperger es una forma más severa de PDD-NOS pero no tiene los déficits del lenguaje y la inteligencia asociados normalmente con el autismo. El autismo se ejemplifica por discapacidad grave en la comunicación, déficits en la interacción social y comportamientos repetitivos/estereotipados. Cada uno de estos 25 trastornos tiene un criterio de diagnóstico específico tal y como señala la Asociación de Psiquiatría de los Estados Unidos (American Psychiatric Association o APA) en su Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (en inglés Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR).)

El autismo tiene un impacto sobre el desarrollo normal del cerebro en las zonas 30 de la interacción social y las capacidades de comunicación. Los niños y los adultos con autismo normalmente tienen dificultades en la comunicación verbal y no verbal, en las interacciones sociales y las actividades de ocio o de juego.

No existe una única causa para el autismo, pero está generalmente aceptado que está causado por anormalidades en la función o en la estructura del cerebro. Los 35

escáneres cerebrales muestran diferencias en la forma y estructura del cerebro entre los niños autistas y lo no autistas. Los investigadores están analizando distintas teorías, incluyendo el vínculo entre problemas hereditarios, genéticos y médicos. En muchas familias, parece existir un patrón de autismo o de discapacidades relacionadas, además de portar una base genética para el trastorno. Aunque aún no 5 se ha identificado ningún gen que cause el autismo, los investigadores buscan variantes del código genético que los niños autistas hayan podido heredar. También parece que algunos niños nacen con una susceptibilidad al autismo.

Otros investigadores analizan la posibilidad de que bajo ciertas condiciones, un número de genes con niveles o funciones alterados puedan interferir con el desarrollo 10 del cerebro y eso resulte en autismo. Por otro lado, ciertos genes del desarrollo pueden asociarse con el autismo, incluyendo la implicación de los genes Wnt2 y de la reelina (Wassink, et al. Am. J. Med. Genet. 105:406-413 (2001); Persico, et al. Mol. Psychiatry 6:150-159 (2001)). Otros investigadores estudian los problemas durante el embarazo o el parto y también los factores medioambientales como las infecciones 15 virales, los desequilibrios metabólicos y la exposición a los productos químicos medioambientales. PETIT, E. et al. (Association study with two markers of a human homeogene in infantile autism. Journal of medical genetics. 1995, vol. 32, páginas 269-274) muestra un polimorfismo en la región 5' del gen EN-2 que está asociado con el autismo. ZHONG, H et al. (No association between the EN2 gene and autistic 20 disorder. Journal of medical genetics. Enero 2003, vol. 40, páginas 1-4) proporciona un estudio de la asociación entre otro polimorfismo EN-2 y el autismo.

El autismo tiende a producirse más frecuentemente de lo esperado entre individuos que padecen ciertas enfermedades, incluyendo el síndrome de X frágil, la esclerosis tuberosa, la infección congénita por rubéola y la fenilcetonuria no tratada 25 (PKU). Algunas sustancias dañinas ingeridas durante el embarazo también se han asociado con un riesgo incrementado de autismo. A principios del año 2002, la Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades (en inglés Agency for Toxic Substances and Disease Registry o ATSDR) preparó una revisión de la literatura sobre exposiciones químicas peligrosas y el autismo y no halló pruebas convincentes 30 de una asociación. Sin embargo, la investigación era muy limitada y aún queda mucho por hacer.

La pregunta de una relación entre vacunas y autismo sigue debatiéndose. En una investigación de 2001 realizada por el Institute of Medicine, un comité concluyó que ―la evidencia favorece el rechazo de una relación causal…entre las vacunas MMR 35 y los trastornos del espectro autista (ASD).‖ El comité reconoció que, sin embargo, que

"no podían descartar" la posibilidad de que la vacuna del MMR pudiera contribuir al ASD en número reducido de niños. Mientras que otros investigadores coinciden en que los datos no respaldan una relación entre MMR y el autismo, está claro que es necesario realizar más investigaciones.

Cualquiera que sea la causa, está claro que los niños con autismo y PDD-NOS 5 nacen con el trastorno o nacen con el potencial de desarrollarlo. El autismo no es una enfermedad mental. Los niños con autismo no son niños revoltosos que eligen no comportarse. Además, ningún factor psicológico conocido en el desarrollo del menor ha demostrado causar el autismo.

No hay pruebas médicas para diagnosticar el autismo. Y un diagnóstico exacto 10 debe basarse en la observación de la comunicación del individuo, el comportamiento y los niveles de desarrollo. Sin embargo, dado que muchos comportamientos asociados con el autismo se comparten con otros trastornos, pueden ordenarse varias pruebas médicas para descartar o identificar otras posibles causas de los síntomas que se muestran. 15

Una breve observación en un caso individual no puede presentar una imagen real de las capacidades y comportamientos de un individuo. La acción de los padres y de otros cuidadores junto con la historia del desarrollo son componentes muy importantes para hacer un diagnóstico exacto. A primera vista, algunas personas con autismo parecen tener un retraso mental, un trastorno del comportamiento, problemas 20 de audición o incluso y un comportamiento extraño y excéntrico. Para complicar aún más la materia, estas condiciones pueden co-ocurrir con el autismo. Sin embargo, es importante distinguir el autismo de otras situaciones, dado que un diagnóstico exacto y una identificación temprana pueden proporcionar las bases para crear un programa de tratamiento apropiado y educativamente efectivo. 25

La investigación indica que el diagnóstico precoz se asocia con resultados radicalmente mejores para individuos con autismo. Cuanto antes se diagnostique a un niño, antes podrá beneficiarse de uno de los muchos tratamientos especializados de intervención.

La presente invención trata la necesidad no cumplida para identificar un locus 30 de susceptibilidad del autismo y los usos para un diagnóstico precoz y los fines de los pronósticos.

En consecuencia, lo que se necesita es un marcador genético para valorar la susceptibilidad de un sujeto al autismo o una enfermedad o trastorno relacionado con ello. También se necesita un marcador genético para diagnosticar el autismo y el 35 desarrollo de agentes o fármacos potenciales que tengan aplicaciones en el

tratamiento del autismo o una enfermedad o trastorno relacionado con ello, tal como el Trastorno de Asperger o PDD-NOS.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método 5 de diagnóstico in Vitro para determinar la predisposición, el comienzo o...

1. Un método de diagnóstico in Vitro para determinar la predisposición, el comienzo o presencia del trastorno del espectro autista en una persona. Dicho método incluye detectar en esa persona la existencia de un cambio en un segmento intrónico del 5 genoma, cuyo segmento está localizado al menos dentro de la porción del cromosoma 7 tal y como se establece en la SEC. ID. Nº: 1 y en donde dicho cambio incluye una transición de G a A en la posición 5579 y/o una transición de T a C en la posición 5731 de la SEC. ID. Nº 1.

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