Una forma de administración oral de una composición farmacéutica que comprende :

a) un bifosfonato seleccionado entre risedronato, y las sales, ésteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos y solvatos del mismo, y las combinaciones de los mismos; b) de 75 mg a 250 mg de EDTA disódico; y c) un recubrimiento entérico que proporciona la liberación del bifosfonato en el tracto gastrointestinal inferior de un mamífero; donde la relación molar entre el EDTA disódico y el bifosfonato es de al menos 2:1

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001]La presente invención se refiere a formas de administración orales de risedronato, un bifosfonato, que comprenden una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 que comprende dicho bifosfonato, un agente quelante para permitir la administración del principio activo bifosfonato con alimentos o bebidas, los medios para la liberación retardada del bifosfonato y del agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas de administración orales de la invención proporcionan la liberación de la composición farmacéutica en tracto gastrointestinal inferior del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del bifosfonato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y fosfato que comprende la administración de la forma de administración oral descrita en el presente documento a un ser humano u a otro mamífero que necesita de ella.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002]Los bifosfonatos se desarrollaron en un inicio para formar complejos de calcio en agua dura para mejorar la eficacia de detergentes. Desde entonces, se ha encontrado que los bifosfonatos son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades o afecciones caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Estas afecciones pueden dividirse en dos categorías amplias:

1. Afecciones caracterizadas por la movilización anómala del calcio y del fosfato que deriva en una pérdida ósea general o específica o en niveles de calcio y fosfato excesivamente altos en los fluidos corporales. Algunas veces estas afecciones se mencionan en el presente documento como desmineralización patológica del tejido duro.

2. Afecciones que causan o resultan del depósito anómalo de calcio y de fosfato en el cuerpo. Algunas veces estas condiciones se mencionan en el presente documento como calcificaciones patológicas.

[0003]La primera categoría incluye la osteoporosis, una afección en la cual se pierde tejido duro de los huesos en forma desproporcionada con relación al desarrollo del tejido duro nuevo. Se pierden cantidades esenciales de hueso esponjoso y los huecos de la médula y los huesos se hacen mayores reduciendo la resistencia del hueso esponjoso. El hueso también se torna menos denso y más frágil. La osteoporosis puede subclasificarse en senil, inducida por fármacos (por ejemplo, adrenocorticoide, como puede suceder en tratamientos con esteroides), inducida por enfermedades (por ejemplo, artrítica y tumoral), etc., sin embargo, las manifestaciones son similares. Otra afección incluida en la primera categoría es la enfermedad de Paget (osteítis deformans). En esta enfermedad, el hueso normal se disuelve y es reemplazado en forma desordenada por tejido blando y poco mineralizado de modo que el hueso se deforma como resultado de la presión ejercida por el peso, especialmente en la tibia y el fémur. El hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad y metástasis ósea osteolítica son afecciones que también están incluidas en la primera categoría. [0004]La segunda categoría, que se refiere a afecciones resultantes del depósito anómalo de calcio y fosfato, incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras afecciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado a depositar fosfatos de calcio. [0005]Los bifosfonatos tienden a inhibir la resorción del tejido óseo y esto es beneficioso para pacientes que padecen una pérdida ósea excesiva. Sin embargo, muchos de los primeros bifosfonatos tales como el ácido etano-1,1-difosfónico (EHDP), el ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico (APD) y el ácido diclorometano difosfónico (Cl2MDP) son propensos a inhibir la mineralización ósea cuando se administran en dosis altas. A pesar de que existen bifosfonatos de mayor potencia biológica, que pueden administrarse en dosis menores (como el ácido 1-hidroxi-2-(3piridinil)-etiliden-1,1-bifosfónico (risedronato), alendronato, ibandronato y zoledronato), la administración oral de bifosfonatos muchas veces produce quejas de los pacientes poco tiempo después de la administración. Los pacientes generalmente manifiestan sentir acidez, acidez esofágica, dolor y/o dificultad al tragar y/o dolor detrás del esternón y/o en medio de éste. Se supone que la irritación se produce cuando la forma farmacéutica sólida de bifosfonato se adhiere a los tejidos epiteliales y mucosos y genera irritación tópica. Para evitar potenciales irritaciones del tracto gastrointestinal superior se instruye a los pacientes que toman bifosfonatos a ingerir su medicación junto con un vaso lleno de agua y a permanecer de pie por lo menos treinta minutos después de ingerir una dosis oral de un bifosfonato. [0006]Es conocido que las dosis orales de bifosfonatos se absorben poco (menos del 1% de la dosis oral) en el tracto gastrointestinal (GI, por sus siglas en inglés). Véase Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000). Se han sugerido varios métodos para aumentar la absorción de los bifosfonatos administrados por vía oral en el tracto GI. Estos métodos incluyen la modificación de las propiedades de permeabilidad de la mucosa intestinal (por ejemplo, a través del uso de potenciadores de absorción) o la alteración de las propiedades físicas o químicas de los compuestos de bifosfonato (por ejemplo, a través de profármacos). [0007]Mientras que el uso de potenciadores de absorción, tales como el ácido etilendiaminotetracético (EDTA), que aumentan la permeabilidad intestinal en dosis altas, se ha propuesto como un medio para aumentar la absorción de bifosfonatos orales, la aplicabilidad del EDTA como agente farmacoterapéutico en humanos se ha considerado como "imposible" en vista de los efectos del EDTA sobre la integridad de la mucosa. Ezra y col., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000). En otros casos se ha concluido que la elevada cantidad de EDTA necesaria para aumentar la absorción en el GI excluiría el uso del agente en los tratamientos orales con bifosfonato. Véase Janner y col., Calcif. Tissue Int. 49: 280-83 (1991). [0008]Mientras que el sitio principal de absorción del bifosfonato es el intestino delgado, los bifosfonatos tales como el risedronato se absorben de manera similar en todo el intestino delgado independientemente del lugar donde se liberó. Véase Mitchell y col., Pharm Res., Vol. 15, núm. 2: 228-232 (1998). Así, la liberación de únicamente el bifosfonato dirigida al intestino delgado no aumentaría su absorción o eficacia. Sin embargo, otros han intentado aumentar la absorción de bifosfonatos incrementando la permeabilidad de la mucosa intestinal a través de la liberación de micropartículas de agentes quelantes y bifosfonato al sitio de absorción descrito (BR2001-006601). [0009]Algunas agencias reguladoras han aprobado el uso de bifosfonatos tales como risedronato y alendronato para tratar eficazmente diversas patologías óseas. Sin embargo, las interacciones entre los bifosfonatos y los alimentos y minerales (especialmente cationes como alimentos o suplementos que contienen calcio, magnesio, aluminio y hierro) reducen la cantidad de bifosfonato que se encuentra disponible para la absorción. Por ejemplo, en Mitchell y col. Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), se demostró que al administrar risedronato en los 30 minutos posteriores a la ingestión de una comida se redujo la cantidad absorbida en un 50 % en comparación con la administración en ayunas. Para reducir este efecto producido por los alimentos, en el prospecto de los productos orales de bifosfonato se indica a los pacientes que deben tomar su medicamento al menos treinta minutos, o en el caso del ibandronato, sesenta minutos, antes de la primera comida del día y también tomar sus suplementos de calcio en otro momento del día o en un día en el cual no toman una dosis de bifosfonato por vía oral. Estas instrucciones relativas a la administración pueden parecer complejas e incómodas para el paciente y pueden llevar a un cumplimiento incorrecto del tratamiento en la forma correcta. [0010]Existe una necesidad continua de desarrollar una forma de administración oral de un bifosfonato que pueda tomarse sola o con alimentos o bebidas (es decir, cuya absorción sea farmacéuticamente eficaz independientemente de la ingesta de alimentos o bebidas) según la preferencia del paciente y que no produzca irritación del tracto gastrointestinal superior. [0011]Se ha encontrado que una composición...

1. Una forma de administración oral de una composición farmacéutica que comprende : a) un bifosfonato seleccionado entre risedronato, y las sales, ésteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos y solvatos del mismo, y las combinaciones de los mismos; b) de 75 mg a 250 mg de EDTA disódico; y c) un recubrimiento entérico que proporciona la liberación del bifosfonato en el tracto gastrointestinal inferior de un mamífero; donde la relación molar entre el EDTA disódico y el bifosfonato es de al menos 2:1.

2. La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 que es una pastilla que comprende a) 35 mg de risedronato sódico en base a la sal monosódica anhidra de risedronato; b) 100 mg de EDTA disódico.

3. La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende una formulación de liberación prolongada tal que el bifosfonato y el agente quelante se liberan durante un periodo de tiempo específico empezando en el intestino delgado y continuando a través del intestino grueso.

4. La forma de administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el agente quelante y el bifosfonato se liberan por separado en diferentes lugares del tracto gastrointestinal inferior.

5. La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde la forma de administración oral proporciona la liberación del bifosfonato y el EDTA en forma de bolo en el tracto gastrointestinal inferior, preferiblemente en el intestino grueso.

6. La forma de administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y fosfato donde la forma de administración oral se administra al paciente con comida.

7. La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 6 donde la enfermedad es osteoporosis.

8. La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 6 o la

5 reivindicación 7 donde la forma de administración oral se administra según un régimen continuo con un intervalo de administración semanal.

9. Un kit caracterizado porque contiene: a) una o más formas de administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes; b) una o más dosis unitarias de un nutriente; y c) medios para facilitar el cumplimiento del tratamiento.