Medicamento, que contiene un núcleo con un principio activo farmacéutico y un recubrimiento polímero de un copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado,

constituido por unidades polimerizadas por radicales de 25 a 95% en peso de C1 a C4-alquilésteres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están neutralizados por medio de una base,

caracterizado porque

la base es lisina o una base catiónica orgánica con un peso molecular superior a 150

Copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado.

La invención se refiere a un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, un medicamento recubierta con el mismo, un proceso para la producción del medicamento y la utilización del copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado para la producción de un medicamento que libera rápidamente el principio activo a un valor de pH determinado.

Técnica anterior

US 5.648.399 describe procesos para el tratamiento de las micosis en la cavidad bucal con utilización de aplicaciones tópicas de composiciones líquidas de polímeros, que contienen un principio activo apropiado.

EP 0 088 951 A2 describe un proceso para el recubrimiento de medicamentos por medio de un agente de recubrimiento dispersado en agua. Para la redispersión de copolímeros de (met)acrilato que contienen grupos carboxilo de polvos en dispersiones se recomienda la neutralización parcial de los grupos carboxilo. La formación de sal de los grupos ácidos tiene lugar por transformación con una base. Como bases están indicados álcalis, como p.ej. solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, sosa, potasa, bicarbonato de sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amoníaco o aminas fisiológicamente compatibles, como trietanolamina o tris-(hidroximetil)-aminometano. Por lo que respecta a la redispersión, es favorable un grado de neutralización de 0,1 a 10% en peso de los grupos carboxilo contenidos en el copolímero.

WO 2004/096185 describe un medicamento y un proceso para su producción. El medicamento está recubierta con un copolímero de (met)acrilato aniónico, que puede neutralizarse parcialmente en caso necesario. A fin de producir una disolución del copolímero aniónico, es necesaria por regla general una neutralización parcial o completa de los grupos ácidos.

El copolímero aniónico puede incorporarse poco a poco por agitación en una concentración final de 1 a 40% en peso en agua y neutralizarse en este caso parcial o totalmente por adición de una sustancia básica como p.ej. NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas como p.ej. trietanolamina. Es posible también añadir un polvo del copolímero, al cual se ha añadido ya durante su preparación con objeto de la neutralización (parcial) una base, v.g. NaOH, de tal modo que el polvo es ya un polímero neutralizado (parcialmente). El valor de pH de la solución es por regla general superior a 4, p.ej. comprendido en el intervalo de 4 a aprox. 7.

Problema y resolución

Copolímeros aniónicos de (met)acrilato, p.ej. del tipo EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S o EUDRAGIT® FS, son conocidos como recubrimientos solubles en el jugo intestinal para medicamentos Dependiendo de la composición de monómeros, pero dependiendo particularmente del contenido de grupos aniónicos, los copolímeros de (met)acrilato aniónicos se caracterizan por valores de pH de disolución específicos en el jugo intestinal o en jugo intestinal sintético. Dependiendo del tipo de polímero, los valores de pH de disolución específicos o los valores de pH del comienzo específico de la disolución están comprendidos en el intervalo de p.ej. pH 5,5 a 7,5. A partir del valor de pH de disolución específico para el copolímero de (met)acrilato aniónico respectivo y en adelante, las medicamentos así recubiertas liberan el principio activo contenido. Los valores de pH de disolución específicos caracterizan por tanto el comienzo de la liberación del principio activo.

Es conocido el empleo de copolímeros de (met)acrilato aniónicos en forma parcialmente neutralizada. Con ello se consigue una solubilidad mejorada del polímero en agua y una estabilización de las dispersiones de polímero. Como bases para la neutralización parcial se recomiendan por regla general sustancias como NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas, como p.ej. trietanolamina.

Si se comparan p.ej. películas de copolímeros de (met)acrilato aniónicos neutralizadas parcialmente con NaOH y no neutralizadas parcialmente, se comprueba que las películas parcialmente neutralizadas se disuelven más rápidamente en un sistema tampón a su valor de pH de disolución específico que las películas no neutralizadas.

Esto mismo es válido para la utilización de un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado como agente de recubrimiento para un medicamento, que libera el principio activo contenido en el test de liberación según USP 28 al valor de pH específico del comienzo de la liberación de principio activo más rápidamente que un medicamento comparable con el mismo recubrimiento de polímero, pero sin neutralización parcial.

Para una gama de terapias serían deseables medicamentos, que exhibieran un comportamiento de liberación acelerada del principio activo de este tipo, que se inicia al valor de pH específico para el copolímero de (met)acrilato empleado. Sin embargo, los inventores han comprobado que el comportamiento arriba descrito de las películas parcialmente neutralizadas y medicamentos recubiertas con películas parcialmente neutralizadas no se consigue o se consigue sólo escasamente, cuando las bases conocidas según la técnica anterior se utilizaban para la neutralización parcial y las películas o medicamentos se dejaban primeramente a pH 1,2 durante 2 horas antes de tamponarlas al valor de pH específico del comienzo de liberación del principio activo. Precisamente estas condiciones se encuentran sin embargo in vivo, cuando un medicamento llega por primera vez al estómago y sólo posteriormente es transportado al tracto intestinal. Por tanto, la conocida neutralización parcial de copolímeros de (met)acrilato aniónicos no es apropiada para conseguir un comportamiento de liberación acelerada del principio activo.

Persistía por tanto como objetivo, formular copolímeros de (met)acrilato aniónicos de tal manera que las medicamentos recubiertas con ellos liberen de modo acelerado el principio activo contenido a partir del valor de pH de disolución específico.

El problema se resuelve por medio de un copolímero aniónico parcialmente neutralizado de (met)acrilato, constituido por unidades polimerizadas por radicales de 25 a 95% en peso de C₁ a C₄-alquilésteres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están neutralizados por medio de una base,

caracterizado porque

la base es lisina o una base catiónica orgánica con un peso molecular superior a 150.

Realización de la invención

Copolímero de (met)acrilato aniónico

La invención se refiere a un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado.

El copolímero de (met)acrilato aniónico está constituido en un 25 a 95, preferiblemente en un 40 a 95, particularmente en un 60 a 40% en peso por C₁ a C₄-alquilésteres polimerizados por radicales de ácido acrílico o metacrílico y en un 75 a 5, preferiblemente 60 a 5, particularmente 40 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico.

Por regla general, las proporciones mencionadas se suman para dar 100% en peso. Sin embargo, pueden estar contenidas adicionalmente, sin que ello conduzca a un deterioro o alteración de las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el intervalo de 0 a 10, p.ej. 1 a 5% en peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables, como p.ej. metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Preferiblemente en ningún caso no se incluyen monómeros vinílicamente copolimerizables adicionales.

Los C₁ a C₄-alquilésteres del ácido acrílico o metacrílico son particularmente metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico es p.ej. ácido acrílico, y preferiblemente es ácido metacrílico.

Son apropiados copolímeros aniónicos de (met)acrilato constituidos en un 40 a 60 por ciento en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L es un copolímero constituido por 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico. El valor de pH del comienzo de la liberación específica del principio activo en jugo intestinal o jugo intestinal sintético...

1. Medicamento, que contiene un núcleo con un principio activo farmacéutico y un recubrimiento polímero de un copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado, constituido por unidades polimerizadas por radicales de 25 a 95% en peso de C₁ a C₄-alquilésteres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están neutralizados por medio de una base,

caracterizado porque

la base es lisina o una base catiónica orgánica con un peso molecular superior a 150.

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizada porque la base catiónica orgánica con un peso molecular superior a 150 es histidina, arginina, lisina, una poli-histidina, una poli-arginina, una poli-lisina, un fosfolípido, como fosfatidilcolina, un ribonucleósido o un desoxirribonucleósido, una base obtenida a partir de adyuvantes, o emulsionantes tensioactivos catiónicos.

3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el copolímero de (met)acrilato aniónico está constituido por unidades polimerizadas por radicales de 40 a 60 por ciento en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo.

4. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero de (met)acrilato aniónico se encuentra en mezcla como copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y opcionalmente menos de 5% en peso de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros constituidos por metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamonioetilo, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, polivinilpirrolidonas (PVP), poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de injerto poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (Kollicoat®), almidones y sus derivados, poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP, Coateric®), poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat), copolímero acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero acetato de vinilo:ácido crotónico 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietilenglicoles con un peso molecular superior a 1000 (g/mol), quitosano, un poli(ácido acrílico) ramificado y/o no ramificado, un alginato de Na, y/o una pectina.

5. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el recubrimiento de polímero contiene lisina o arginina como agente de neutralización en combinación con 5 a 25% en peso de un plastificante.

6. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque entre el núcleo que contiene el principio activo y el recubrimiento de polímero se encuentra una capa que contiene opcionalmente un aglomerante y una base catiónica orgánica, con un peso molecular superior a 150.

7. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque entre el núcleo con un principio activo farmacéutico y el recubrimiento de polímero está aplicada una capa de separación.

8. Proceso para la producción de un medicamento, según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene un núcleo con un principio activo farmacéutico y un recubrimiento de polímero constituido por un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, de una manera conocida en sí misma por medio de procesos habituales en Farmacia, como prensado directo, prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeo subsiguiente, granulación húmeda o seca o peletización directa o por aglomeración de polvos (estratificación de polvos) sobre bolas exentas de principio activo o núcleos neutros (Nonpareilles) o partículas que contienen principio activo y por medio de aplicación del recubrimiento de polímero en el proceso de pulverización o por granulación en lecho fluidizado.

9. Proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque el copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado se emplea en forma de una dispersión acuosa con 10 a 50% de contenido de sólidos.

10. Proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque el copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado se emplea en forma de un polvo redispersable, que se ha obtenido a partir de una dispersión de acuerdo con la reivindicación 9.

11. Utilización de un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, constituido por unidades pulverizadas por radicales de 25 a 95% en peso de alquilésteres C₁ a C₄ del ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están neutralizados por una base,

caracterizada porque,

la base es lisina o una base catiónica orgánica con un peso molecular superior a 150, como agente de recubrimiento para un medicamento que libera el 90% del principio activo contenido en el ensayo de liberación según USP 28 durante 2 horas a pH 1,2 y tamponamiento subsiguiente al valor del pH del comienzo de la liberación del principio activo en 90% como máximo del tiempo que transcurre en su lugar en el caso de un medicamento comparable con recubrimiento del mismo pigmento, pero sin neutralización o con neutralización parcial por medio de otras bases.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el medicamento se encuentra en forma de un medicamento multiparticulado, tabletas que contienen pelets, minitabletas, cápsulas, papelillos, tabletas efervescentes o zumos secos.