Derivado éster de etinil estradiol.

Un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:**Fórmula**

y sus sales farmacéuticamente aceptables

donde X es**Fórmula**

Derivado áster de etinil estradiol Antecedentes de la invención Campo de la invención

El 17p-estradiol libre es el estrógeno humano natural más activo. Sin embargo, debido a la pobre absorción y el extenso metabolismo de primer paso en el tracto gastrointestinal y el hígado que sigue a la absorción oral, generalmente no es activo por vía oral. Los métodos para incrementar la actividad han incluido el uso de fármacos micronizados para mejorar la absorción y el uso de profármacos tal como el estradiol-17-valerato y estrógenos equinos que son una combinación de derivados de sulfato y glucurónido.

Otro método para incrementar la actividad es alterar la estructura del 17|3-estradiol. El etinil-estradiol es uno de esos ejemplos. El grupo etinilo en la posición 17 reduce considerablemente el metabolismo de primer paso por el hígado comparado con 17p-estradiol, haciendo posible que el compuesto sea más activo que el estrógeno natural, 17|3- estradiol.

El etinil-estradiol es el estrógeno más común usado en preparaciones anticonceptivas. Dada su incrementada potencia respecto del 17p-estradiol se usa en dosis comparativamente más bajas (es decir, oralmente 15 hasta 50 pg por día). También es más potente por otras rutas de administración, es decir, por vía vaginal donde se puede emplear a una dosis diaria de 15 pg (véase Patente de EE.UU. N° 5 989 581). También ha sido usado en Terapia de Sustitución Hormonal aunque en una menor extensión que el 17p-estradiol. Los documentos J. Med. Chem. Vol 21(7) pp 712-715 (1978), US-A-2 2 840 508, WO-A-03/082254 y US-A-2003/077297 describen todos etinilestradiol- 3-ésteres como profármacos (ninguno de los cuales es acetoxiacetato-éster). El documento US-A-4 780 460 describe el 3,17-diacetoxiacetato-ésterdel estradiol.

Mientras el etinil-estradiol ha sido preferido al 17p-estradiol, existen ciertas desventajas asociadas con el uso de etinil-estradiol. Por ejemplo, no todo el etinil-estradiol que se administra está biológicamente disponible. El etinil- estradiol se metaboliza en la pared del intestino y el hígado, lo que afecta a su biodisponibilidad. Además, su biodisponibilidad puede variar algo de un individuo a otro. Además, se ha observado que como el etinil-estradiol se metaboliza en el hígado, se produce la recirculación enterohepática.

Un nuevo profármaco del etinil-estradiol, que mejore la biodisponibilidad sería altamente ventajoso.

Sumario de la invención

La presente invención es un derivado profármaco de etinil-estradiol de acuerdo con la fórmula I:

Fórmula I

y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde X es

H3C

o.

o

La presente invención incluye una unidad de dosis farmacéutica que comprende (a) el derivado profármaco de etinil- estradiol de acuerdo con la Fórmula I, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la presente invención, el compuesto reivindicado se proporciona para su uso en un método para proporcionar anticoncepción. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz del derivado del profármaco de etinil-estradiol de la invención, por un periodo de tiempo eficaz.

En otro aspecto más de la invención, el compuesto reivindicado se proporciona para su uso en un método para proporcionar terapia de tratamiento hormonal. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz del derivado profármaco de etinil-estradiol de la invención, por un periodo de tiempo eficaz.

Descripción detallada de la invención

Para los propósitos de la presente invención, un profármaco es una entidad, que o bien comprende una forma inactiva de un fármaco activo o incluye un grupo químico que confiere características preferidas al fármaco.

Para los propósitos de la presente invención, se entiende que la temperatura ambiente es 25°C +/- 5°C.

En la presente invención, el derivado profármaco de etinil-estradiol tiene la fórmula estructural:

Fórmula I

donde X es

O

En particular, X se une al compuesto etinil-estradiol en la posición 3C del compuesto etinil-estradiol. Se debe entender que los compuestos de la inventiva de Fórmula I incluyen todas sus sales farmáceuticamente aceptables.

Tal como se usa en este texto, la expresión "sal farmáceuticamente aceptable" se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres de un compuesto específico y que no es biológicamente o de otra manera indeseable.

El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede estar combinado con uno o más excipientes farmáceuticamente aceptables para formar una unidad de dosis farmacéutica.

Los excipientes útiles en este texto incluyen una amplia variedad de aditivos, o ingredientes, como, cargas, diluyentes (sólido y líquido), polímeros biocompatibles (como organopolisiloxanos, poliuretanos y polimetilacrilatos), penetradores de la piel y mejoradores de la penetración, solubilizantes, lubricantes, estabilizantes, agentes de control de flujo, colorantes, agentes fluidificantes, agentes efervescentes, edulcorantes, aromatizantes, perfumes, y similares.

Otros esferoides, p.ej., progestágenos pueden estar incluidos en la unidad de dosis farmacéutica. Ejemplos de progestágenos incluyen noretindrona, drospirenona, trimegestona, levonorgestrel, desogestrel, 3-quetodesogestrel, gestodeno, demegestona, didrogesterona, medrogestona, medroxiprogesterona y sus ásteres y similares.

La unidad de dosis farmacéutica puede estar en forma ingerible oralmente, como comprimidos, cápsulas, comprimidos o cápsulas masticables, troches, suspensiones líquidas, píldoras, o formas de dosis de liberación controlada. Alternativamente, la unidad de dosis farmacéutica puede ser un sistema de administración transdérmico. O en otra realización la unidad de dosis farmacéutica puede ser una composición tópica como un gel, crema, ungüento, líquido y similares. O en una realización alternativa, la unidad de dosis farmacéutica puede diseñarse para administración vaginal p.ej., un anillo vaginal. Los profármacos esferoides de etinil-estradiol pueden sintetizarse usando los métodos descritos en este texto. Estos métodos pueden modificarse o se pueden emplear métodos sintéticos alternativos como se desee. Los métodos sintéticos empiezan típicamente con el etinil-estradiol como el material de partida, pero también pueden empezar con estrona. Se deberá entender, sin embargo, que donde se indica etinil-estradiol, se pueden usar derivados de etinil-estradiol.

A modo de comparación, se puede formar un éster de etinil-estradiol del ácido fumárico de acuerdo con la secuencia de reacción 1. La reacción combina etinil-estradiol y anhídrido maléico en presencia de un catalizador básico, p.ej, hexametildisililamida de sodio (NaHMDS) y un disolvente, p.ej., tetrahidrofurano (THF) a -78°C. Los agentes desprotectores como ácido hidroclórico (HCI) y éter se añaden luego para obtener el producto deseado.

A modo de comparación, la secuencia de reacción 2 proporciona una ruta para sintetizar un compuesto derivado éster de etinil-estradiol al reaccionar etinil-estradiol o uno de sus derivados con un compuesto que tiene la estructura

en presencia de NaHMDS, anhídrido maléico, y THF (-78°) para formar un compuesto intermedio, que reacciona luego con HCI/dioxano.

Secuencia de reacción 2

A modo de comparación, el compuesto profármaco puede sintetizarse al reaccionar etinil-estradiol directamente con 15 un compuesto que tiene una estructura

? ?

X/

OH

El compuesto intermedio sufre una desprotección y forma un éster de etinil-estradiol de ácido málico, tal como se detalla en la secuencia de reacción 3.

Seguido a la etapa de desprotección

Secuencia de reacción 3

A modo de comparación, en la secuencia de reacción 4, el etinil-estradiol reacciona con ácido pirúvico. Se forma un 5 compuesto intermedio, que luego se trata con un agente de desprotección, como borohidruro de sodio (NaBhU). El compuesto resultante es el áster de etinil-estradiol del ácido láctico.

Secuencia de reacción 4

En la secuencia de reacción 5, se sintetiza un áster de etinil-estradiol del ácido acetoxiacético al hacer reaccionar el 10 etinil-estradiol con ácido acetoxiacético.

XX-r:

Secuencia de... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:

y sus sales farmacéuticamente aceptables donde X es

2. Una unidad de dosis farmacéutica que comprende:

(a) un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:

y sus sales farmacéuticamente aceptables donde X es

(b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. El derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, para uso para proporcionar anticoncepción, comprendiendo el uso la etapa de:

administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de dicho derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, durante un periodo de tiempo eficaz.

4. El derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, para uso para proporcionar terapia de tratamiento

hormonal a un paciente que lo necesite, comprendiendo el uso la etapa de:

administrar a dicho paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de dicho derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, durante un periodo de tiempo eficaz.