Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica,

comestible, no tóxica para utilizar en la preparación de una suspensión entérica acuosa que puede ser utilizada en el revestimiento de tabletas farmacéuticas que comprende a) una resina acrílica que comprende, como mínimo, una fracción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo ácido carboxílico capaz de formar sales; b) un agente alcalinizante capaz de reaccionar con la resina acrílica de manera que, después de la reacción, de 0,1 a 10% molar de los grupos ácidos de la fracción de vinilo o vinilideno están presentes en forma de sal; y c) un agente reductor de la pegajosidad

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Sector de la Invención

La presente invención se refiere al sector de los revestimientos de película entéricos acuosos de tabletas farmacéuticas para prevenir la liberación de los ingredientes de las tabletas revestidas en los jugos gástricos 5 del estómago y para liberar los ingredientes de la tableta en los intestinos, y más en particular se refiere a dar a conocer una formulación de polvo seco completamente formulada, no tóxica, comestible, entérica, de revestimiento de película, basada en una resina acrílica para usarla para preparar una suspensión acuosa de revestimiento entérico que se puede utilizar para revestir medicamentos con un revestimiento soluble en el intestino que es insoluble en los jugos gástricos del estómago. 10

2. Descripción del Estado de la Técnica Anterior

Se conocen varios sistemas de revestimiento acuosos entéricos. Los mismos incluyen el sistema AQUATERIC, basado en ftalato de acetato de celulosa, el sistema SURETERIC, basado en ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), y el sistema EUDRAGIT L, basado en copolímeros de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico. Tanto el sistema AQUATERIC como EUDRAGIT L requieren cómo mínimo de tres etapas de procesamiento para 15 formar la suspensión de revestimiento entérica. Con el sistema AQUATERIC, el polvo AQUATERIC se dispersa en agua seguido de la adición paso a paso de plastificante Tween 80 y de pigmentos opcionales para formar la suspensión AQUATERIC. El sistema EUDRAGIT L está disponible como polvo (L100-55) o como dispersión acuosa (L30-D). El “EUDRAGIT L Technical Application Pamphlet (Info LD-13/e)” publicado por Rohm Pharma GmbH especifica un procedimiento paso a paso para preparar una dispersión acuosa entérica que incluye: 1) la adición del 20 polvo de EUDRAGIT L100-55 al agua; 2) la adición por goteo de una cantidad calculada con anterioridad de una solución acuosa de hidróxido de sodio; 3) agitar la dispersión durante 30 minutos usando un agitador simple funcionando a una velocidad media y controlable; 4) filtrar la suspensión; 5) adición posterior de una solución acuosa de plastificante (a un nivel de uso recomendado del 10% en peso con relación al polvo EUDRAGIT L100-55), “agente de separación”, y antiespumante a la suspensión filtrada; 6) agitación adicional; y 7) filtración final. Las 25 precauciones especiales destacadas en este folleto incluyen las precauciones de que puede ocurrir la coagulación de la dispersión acuosa de EUDRAGIT L como resultado de la presencia de electrolitos, la formación de espuma, la exposición al calor y a la congelación, la presencia de pigmentos divididos de forma fina y la exposición a gradientes de cizallamiento elevados al usar agitadores y molinos de alta velocidad. También se presta especial atención al requerimiento de respetar las relaciones de la formulación especificada, ya que una desviación podría dar lugar a la 30 formación del coágulo, que según lo establecido en el folleto es “imposible” de volver a dispersar haciendo “inservible” toda la dispersión acuosa.

La suspensión EUDRAGIT L30-D es una dispersión neutralizada con anterioridad de copolímero de acrilato de etilo/ácido metacrílico, 30% en peso en agua. El “EUDRAGIT L30-D Technical Application Pamphlet (Info LD-11/e)”, publicado por Rohm Pharma GmbH especifica un proceso multietapa para formar un sistema de 35 dispersión acuosa completo basado en la suspensión EUDRAGIT L30-D que incluye: 1) adición de un plastificante, 2) adición de un “agente de separación”; 3) adición de un antiespumante; 4) adición opcional de pigmentos; 5) agitación; y 6) filtración final. En el folleto de la suspensión EUDRAGIT L30-D se indican también precauciones especiales, idénticas a las descritas para el polvo EUDRAGIT L100-55.

La composición SURETERIC, descrita en la patente de EE.UU. No. 5.733.575 de Colorcon, 40 avanzó la técnica en el sector, dando a conocer la formulación completa de una pre-mezcla de revestimiento de película entérica, que se puede dispersar fácilmente en agua junto con un antiespumante en dos etapas. El sistema SURETERIC requiere de la adición de un modificador de la viscosidad para prevenir la sedimentación de los sólidos suspendidos en la dispersión acuosa resultante durante el revestimiento. Lehmann y otros dieron a conocer en la Patente de EE.UU. No. 4.520.172 una mezcla binaria de copolímero de EUDRAGIT L y un agente alcalinizante 45 adecuado o “agente formador de sal”. Sin embargo, no se conocen sistemas de revestimiento de película entéricos basados en el copolímero del acrilato de etilo y ácido metacrílico del sistema EUDRAGIT L que sean análogos al sistema SURETERIC. Además, dadas las precauciones citadas en la literatura de Rohm Pharma y las diferencias químicas entre PVAP y los copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, sería sorprendente e inesperado si el sistema binario de Lehmann y otros se pudiera expandir en una composición sólida completamente formulada que 50 podría ser dispersada a continuación de manera fácil en agua para utilizar en dar a conocer un revestimiento de película entérico.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención dar a conocer una composición completamente formulada de revestimiento entérica de película tal como se define en las reivindicaciones basadas en los copolímeros 55 EUDRAGIT L, que se pueden dispersar fácilmente en agua y aplicarse en tabletas farmacéuticas.

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer una composición completamente formulada de un revestimiento de película basada en copolímeros de EUDARGIT L que no haga torta tras la preparación.

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer una composición de revestimiento de película entérica completamente formulada basada en copolímeros de EUDRAGIT L que no forme aglomerados al almacenarse a alta temperatura y humedad.

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer una composición de revestimiento de película entérica completamente formulada basada en copolímeros de EUDRAGIT L que se pueden dispersar 5 fácilmente en agua para formar una dispersión de revestimiento que una vez aplicada a tabletas farmacéuticas produce un revestimiento no pegajoso (“tack-free coating”).

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer una composición de revestimiento entérico de película completamente formulada, que comprende pigmento de laca (“lake pigment”) y un agente neutralizante, siendo dicho pigmento de laca estable a la dispersión en agua. 10

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer una composición de revestimiento entérico de película completamente formulada basada en copolímeros de EUDRAGIT L que se pueden dispersar fácilmente en agua para formar una dispersión del revestimiento que al ser aplicada a tabletas farmacéuticas produce un revestimiento de película que posee un grado excepcional de resistencia de la película. Esta resistencia excepcional se manifiesta por el comportamiento excelente en un “ensayo de desintegración por tensión”. 15

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer una composición de revestimiento entérico de película completamente formulada basada en copolímeros de EUDRAGIT L que se pueden dispersar fácilmente en agua sin la formación de coágulo.

Otro objeto de la presente invención es reducir el número de etapas en la preparación de dispersiones acuosas de revestimiento de película basadas en copolímeros de EUDRAGIT L desde seis (6) o más 20 hasta dos (2), alcanzando así el resultado beneficioso de reducir el tiempo total de preparación para preparar dispersiones acuosas de revestimiento de película desde aproximadamente 90 minutos hasta aproximadamente 20 minutos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

De acuerdo con la presente invención, la composición de polvo seco de revestimiento no tóxico, 25 comestible, de película entérica para usar en la preparación de una suspensión entérica acuosa que puede ser utilizada en el revestimiento de tabletas farmacéuticas comprende una resina acrílica (por ejemplo, copolímeros de EUDRAGIT L), un agente alcalinizante, y un agente reductor de la pegajosidad. De manera opcional pero ventajosa, la composición de polvo seco de la presente invención puede incluir también uno o más... [Seguir leyendo]

1. Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica para utilizar en la preparación de una suspensión entérica acuosa que puede ser utilizada en el revestimiento de tabletas farmacéuticas que comprende

a) una resina acrílica que comprende, como mínimo, una fracción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo ácido carboxílico capaz de formar sales; 5

b) un agente alcalinizante capaz de reaccionar con la resina acrílica de manera que, después de la reacción, de 0,1 a 10% molar de los grupos ácidos de la fracción de vinilo o vinilideno están presentes en forma de sal; y

c) un agente reductor de la pegajosidad.

2. Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, 10 según la reivindicación 1, que además comprende un plastificante, un pigmento, un ayudante del flujo, un tensioactivo, un agente contra la aglomeración, un formador de película secundario, un agente reductor de la pegajosidad secundario, o una combinación de los mismos.

3. Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, según la reivindicación 1, en la que la resina acrílica comprende 15

i) de 20 a 85% en peso de, como mínimo, una fracción de acrilato de alquilo o metacrilato de alquilo,

ii) de 85 a 15% en peso de, como mínimo, una fracción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo ácido carboxílico capaz de formar sales, y

iii) de 0 a 30% en peso de, como mínimo, otra fracción de vinilo o vinilideno 20 copolimerizable con i) y ii).

4. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, que comprende además un plastificante.

5. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, que comprende además un pigmento. 25

6. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, que comprende además un ayudante del flujo.

7. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, que comprende además un tensioactivo.

8. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 30 3, que comprende además un agente contra la aglomeración.

9. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, que comprende además un formador de película secundario.

10. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, que comprende además un agente reductor de la pegajosidad. 35

11. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, siendo el acrilato de alquilo acrilato de etilo y siendo la fracción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo ácido carboxílico capaz de formar sales el ácido metacrílico.

12. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, siendo el agente alcalinizante (b) un bicarbonato, un carbonato, un fosfato, o un hidróxido de sodio o potasio, 40 carbonato magnésico, hidróxido magnésico, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, óxido magnésico, hidróxido cálcico, o mezclas de los mismos.

13. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 3, siendo el agente reductor de la pegajosidad talco, hidrato de aluminio, monoestearato de glicerilo, caolín o mezclas de los mismos. 45

14. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 4, siendo el plastificante trietilcitrato, gliceriltriacetato, acetiltrietilcitrato, sebacato de dibutilo, dietilftalato, polietilénglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 8000, glicerol, aceite de ricino, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, o mezclas de los mismos.

15. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 5, siendo el pigmento lacas FD&C y D&C, dióxido de titanio, carbonato de magnesio, talco, sílice pirogénica, óxidos de hierro, negro canal, riboflavina, carmín 40, curcumina, achiote, pigmentos insolubles, pigmentos nacarados basados en mica y/o dióxido de titanio o mezclas de los mismos.

16. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 5 6, siendo el ayudante del flujo sílice.

17. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 7, siendo el tensioactivo lauril sulfato sódico, sulfosuccinato de dioctilo sódico, polisorbato 80, Tween 80 o mezclas de los mismos.

18. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 10 8, siendo el agente contra la aglomeración caolín.

19. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 9, siendo el formador de película secundario la goma xantana, alginato sódico, alginato de propileno glicol, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa sódica (CMC sódica), polivinilpirrolidona (PVP), harina Konjac, carragenano, otro polímero formador de películas o mezclas de los mismos. 15

20. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 10, siendo el agente reductor de la pegajosidad secundario el sulfato de sodio, sulfato cálcico, cloruro cálcico, otros agentes secuestradores de agua inorgánicos u orgánicos o mezclas de los mismos.

21. Composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, según la reivindicación 11, que además comprende un plastificante, un pigmento, una ayudante del flujo, un tensioactivo, un agente contra 20 la aglomeración, un formador de película secundario, y un agente reductor de la pegajosidad secundario, estando la resina acrílica en un intervalo de aproximadamente del 20% al 80% en peso de la composición, siendo el agente alcalinizante un bicarbonato, un carbonato, un fosfato, o un hidróxido de sodio o potasio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, óxido de magnesio, hidróxido de calcio, o mezclas de los mismos, siendo el agente reductor de la pegajosidad talco, hidrato de aluminio, monoestearato de 25 glicerilo, caolín, o mezclas de los mismos, estando el agente reductor de la pegajosidad en el intervalo del 5% al 40% en peso de la composición, siendo el plastificante citrato de trietilo, triacetato de glicerilo, trietilcitrato de acetilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, polietilénglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 8000, glicerol, aceite de ricino, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, o mezclas de los mismos, estando el plastificante en el intervalo del 2% al 20% en peso de la composición, siendo el pigmento lacas FD&C y D&C, 30 dióxido de titanio, carbonato de magnesio, talco, sílice pirogénica, óxidos de hierro, negro de canal, riboflavina, carmín 40, curcumina, achiote, colorantes insolubles, pigmentos nacarados basados en mica y/o dióxido de titanio o mezclas de los mismos, estando el pigmento en el intervalo de mayor de 0% al 50% en peso de la composición, siendo el ayudante del flujo sílice, estando el ayudante del flujo en el intervalo de mayor de 0% al 3% en peso de la composición, siendo el tensioactivo lauril sulfato sódico, sulfosuccinato sódico de dioctilo, polisorbato 80, Tween 80 o 35 mezclas de los mismos, estando el tensioactivo en el intervalo de mayor de 0% al 5% en peso de la composición, siendo el agente contra la aglomeración caolín, estando presente el agente contra la aglomeración en el intervalo de mayor de 0% al 40% en peso de la composición, siendo el formador de película secundario goma xantana, alginato sódico, alginato de propilén glicol (PGA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa sódica (CMC sódica), polivinilpirrolidona (PVP), harina Konjac, carragenano, otro polímero 40 formador de películas o mezclas de los mismos, estando presente el formador de película secundario en cantidades desde mayor de 0% hasta un 5% en peso de la composición, siendo el agente reductor de la pegajosidad secundario sulfato sódico, sulfato cálcico, cloruro cálcico, otros agentes secuestradores de agua inorgánicos u orgánicos o mezclas de los mismos y estando presente el agente reductor de la pegajosidad secundario en una cantidad desde mayor de 0% hasta un 5% en peso de la composición. 45

22. Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, según la reivindicación 1, para utilizar en la preparación de una suspensión entérica acuosa que puede ser utilizada en el revestimiento de tabletas farmacéuticas, en la que la resina acrílica comprende

i) del 15 al 80% en peso de, como mínimo, una fracción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo ácido carboxílico capaz de formar sales, y 50

ii) del 20 al 85% en peso de, como mínimo, otra fracción de vinilo o vinilideno copolimerizable con i).

23. Composición, según la reivindicación 22, que comprende además un plastificante, un pigmento, una ayudante del flujo, un tensioactivo, un agente contra la aglomeración, un formador de película secundario, un agente reductor de la pegajosidad secundario, o una combinación de los mismos. 55

24. Método para preparar una suspensión de revestimiento acuosa de la composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, según la reivindicación 1, para utilizar en

medicamentos, confitería y alimentos, que comprende las etapas de

a) mezclado en seco de una resina acrílica, un agente alcalinizante, y un agente reductor de la pegajosidad para formar una composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica;

b) añadir la composición en polvo seco de la etapa a) en agua; y 5

c) agitar dicha composición en polvo seco en agua usando un mezclador de alto nivel de cizallamiento o aparato similar para formar una suspensión de revestimiento acuosa.

25. Método, según la reivindicación 24, que además comprende mezclar un plastificante, un pigmento, un ayudante del flujo, un tensioactivo, un agente contra la aglomeración, un formador de película secundario, un agente reductor de la pegajosidad secundario, o una combinación de los mismos con la resina 10 acrílica, el agente alcalinizante, y el agente reductor de la pegajosidad para formar la composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, comestible, no tóxica.

26. Método para revestir sustratos tales como tabletas farmacéuticas con la composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de 15

a) mezclado de una resina acrílica, un agente alcalinizante, y un agente reductor de la pegajosidad para formar una composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica;

b) mezclado de la composición de la etapa a) en agua para formar una suspensión de revestimiento acuosa; 20

c) aplicar una cantidad eficaz de dicha suspensión de revestimiento sobre dichos los sustratos para formar un revestimiento de película sobre dichos substratos; y

d) secar el revestimiento de película sobre dichos substratos.

27. Método, según la reivindicación 26, que además comprende mezclar un plastificante, un pigmento, un ayudante del flujo, un tensioactivo, un agente contra la aglomeración, un formador de película 25 secundario, un agente reductor de la pegajosidad secundario, o una combinación de los mismos con la resina acrílica, el agente alcalinizante, y el agente reductor de la pegajosidad para formar la composición en polvo seco de revestimiento de película entérica, comestible, no tóxica.

28. Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, según la reivindicación 22, en la que el agente reductor de la pegajosidad se selecciona del grupo que comprende 30 talco, hidrato de aluminio, monoestearato de glicerilo, caolín, o mezclas de los mismos.

29. Composición en polvo seco de revestimiento de película, entérica, comestible, no tóxica, según la reivindicación 1, en la que el agente reductor de la pegajosidad se selecciona del grupo que comprende talco, hidrato de aluminio, monoestearato de glicerilo, caolín, o mezclas de los mismos.

30. Método, según la reivindicación 24, en el que el agente reductor de la pegajosidad se 35 selecciona del grupo que comprende talco, hidrato de aluminio, monoestearato de glicerilo, caolín, o mezclas de los mismos.

31. Método, según la reivindicación 26, en el que el agente reductor de la pegajosidad se selecciona del grupo que comprende talco, hidrato de aluminio, monoestearato de glicerilo, caolín, o mezclas de los mismos. 40

32. Composición, según la reivindicación 1 o la reivindicación 22, en la que el agente reductor de la pegajosidad comprende del 5% al 40% de la composición.

33. Método, según la reivindicación 24 o la reivindicación 26, en el que el agente reductor de la pegajosidad comprende del 5% al 40% de la composición.