UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR COMPUESTOS DE ACIDO DIFOSFONICO.

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE COMPUESTOS DE ACIDO FOSFORICO,

DE FORMULA (I), DE SUS SALES Y ESTERES FISIOLOGICAMENTE COMPATIBLES. COMPRENDE LA REACCION DE UNA AMINA DE FORMULA R3-Z-NH-R4 CON UN COMPUESTO DE FORMULA (II), EN TETRAHIDROFURANO A UNA TEMPERATURA APROXIMADA DE 5JC; SEGUIDA DE LA HIDROLISIS DEL ESTER FORMADO POR TRATAMIENTO CON ADICO CLORHIDRICO CONCENTRADO PARA OBTENER EL COMPUESTO DE FORMULA (I), EN LA QUE Z Y R1-R4 PUEDEN SER VARIOS TIPOS DE RADICALES.ESTOS COMPUESTOS TIENEN APLICACIONES FARMACOLOGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS METABOLISMOS OSEOS ANORMALES.

p-91.672 1

Hoj .. nu",

OAMPO TEONIOO

Esta invención se refiere a un procedimiento par preparar compuestos de &cido difosf6nico que son útiles e el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizada por un metabolismo anormal del calcio y del fosfato, en particular las que se caracterizan por un metabolismo 6se anormal. Tambi~n se describe un método de tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por un metabolismo anorma del calcio y del fosfato, utilizando composiciones farmac~uticas que contienen dichos compuestos de ácido difosf6 nico.

FUNDAMENTO DE LA INVENCION

Varios estados pato16gicos que pueden afectar a los animales de sangre caliente implican un metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Tales estados pueden di vidirse en dos amplias categorías.

l. Estados que se caracterizan por una movilización anómala del calcio y del fosfato, que conduce a una p~rdida ósea general o específica o a niveles excesivamen te altos de calcio y fosfato en los fluidos del organismo. A tales estados se hace referencia en esta memoria, algunas veces, como desmineralizaciones patológicas de los te jidos duros.

2. Estados que producen o son el result~do de qu se depositen calcio y fosfato, de manera anómala, en el organismo. A estos estados se hace referencia algunas veces en la memoria, como calcificaciones pato16gicas.

La primera categoría incluye la osteoporosis, un estado en el que el tejido duro del hueso se pierde despr porcionalmente en c01Up&re.ción con el des·ór, ·rcllo de un nue ;.

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vo tejido duro. La m6dula y los espacios 6seos se hacen rnayores, disminuye la conexión fibrosa y el hueso compacto se hace frágil. La osteoporosis puede subclasifi~arse como menopáusica, senil, inducida por fármacos (por ejemplo, adrenocorticoides, como puede ocurrir en la terapia con estero! des) , induc1da por enfermedad (por ejemplo, artrítica y tumoral) , etc., pero las manifestaciones son esencialmente las mismas. Otro estado de la primera categoría es la enfeE medad de Paget (osteitis deformante) . En esta enfermedad,

tiene lugar la disolución del hueso normal, el cual se reem plaza entonces de manera fortuita, por tejido blando yesca ¡

samente mineralizado, de tal manera que el hueso resul ta d~ I formado por presiones debidas al sostenimiento de pesos, particularmente, en la tibia y el f6mur. "El hiperparatiroidismo, la hiperca1cemia maligna y la metástasis ósea osteolítica son estados incluidos también en la primera categoría.

La segunda categoría, que implica estados que se manifiestan por un depósito anómalo de calcio y de fosfato, incluye la miositis osificante progresiva, la calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, burs! tis, tendonitis y otros estados inflamatorios que predisponen a que se depositen fosfatos cálcicos en el tejido impl! cado.

Los ácidos polifosfónicos y sus sales farmacéut! camente aceptables se han propuesto para utilizarlas en el tratamiento y profilaxis de tales estados. En particular, I los difosfonatos como el ácido etano-l-hidroxi-l, l-difosfó-I nico (EHDP) , ácido propano-3-a~ino-l-hidioxi-l, 1-difosfóni-I

I

co (APD) y ácido diclorometanodifosfónico (ClZMDP) han sido I I

I

objeto de considerables esfuerzos de investigación en este campo. La enfermedad de Paget y la osificación heterotópica se tratan con éxito actualmente con el EHDP. Los difosfon.§!

tos tienden a inhibir la reabsorción del tejido óseo, lo cual es beneficioso para los pacientes que padecen una exc~ I siva pérdida ósea. Sin embargo, el EllDP, el APD y muchos otros difosfonatos de la técnica anterior, tienen propsnsión a inhibir la mineralización ósea cuando se administran a niveles de dosis altos.

Se cree que la inhibición de la mineralización es predominantemente un efecto fisicoquímico relacionado con la masa, mientras que la inhibitión de la rea~sorci6~ es el resultado de una interacción biológica con las c~lulas. Por lo tanto, es deseable desarrollar más compuestos de difosfonato biológicamente potentes que puedan administrarse a niveles de dosis bajos que produzcan poca inhibición de la mineralización, o ninguna, dando así como resultado un margen de seguridad más amplio. Los niveles de dosis bajos son también deseables para evitar la incomodidad gastrointestinal (como la diarrea) , asociada algunas veces a la administración de grandes cantidades de difosfonatos por vía oral.

Por lo tanto, un objeto de esta invención es pr~ porcionar composiciones de gran potencia para el tratamiento y profilaxis del metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Aún un objeto más de esta invención es proporcionar un método mejorado para tratar enfermedades que se caracterizan por u~ metabolismo anormal del calcio y del fosfato.

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los del fosfato cálcico en el tejido animal.

La patente japonesa 80-98, 193, expedida el 25 de julio de 1980.a nombre de Nissan Kygaku Kagyo K.K., des

cribe el ácido piridiletanodifosfónico, el ácido S- (pi=idil) -tiometanodifosfónico y los derivados con substitución con halógeno o con grupo alquilo en el anillo de piridilo. Estos compuestos se utilizan como herbicidas para des~u~8 del brote.

La patente japonesa 80-98, 105, expedida e] 7.5 de julio de 1980 a nombre de Nissan Chemical Industries, describe el ácido N- (3-piridil) -aminometano-difosfónico y los derivados con substitución con halógeno o grupo alquilo en el anillo de piridilo, para utilizarlos como herbicidas. También se describen diversos N- (piridil) -aminometanodifos

nQ

fonatos en la patente de la República Federal Alemana 2.831.578, expedida elIde febrero de 1979 a nombre de Fumio, para utilizarlos como herbicidas.

La solicitud de patente europea 100.718 (Sanofi SA) , publicada el 15 de febrero de 1984, describe diversos alquildifosfonatos que están substituidos en posición vu con un sulfuro unido a un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno o azufre. Estos compuestos se utilizan como fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos.

La solicitud de patente británica 2.004.888, pu-l blicada el 11 de abril de 1979, describe el N- (3-metil-2-¡

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JrnjH. núnl 5

-picolil) -aminometano y compuestos afines para utilizarlos

en composiciones herbicidas.

W. 'Ploger e t al.) Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972) , describe la síntesis del ácido N- (4-piridil) -aminometano-difosfónico. No se describen propiedades ni utilidad del compuesto.

SUNARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a cOhlposiciu~as farmacéuticas que comprenden:

(a) desde aproximadamente 0, 001 mg P a aproximadamente 600 mg P de un compuesto de ácido difosfónico genina1, o su salo éster farmacéuticamente aceptable, en el que el carbono que contiene el ácido difoafónico está untdo directamente, o a través de una cadena de longitud de 1 a aproximadamente 5 átomos, a un anillo aromático de seis miembros, que contiene 1 o más átomos de nitrógeno, estando constituidas las partes de dicho compuesto de la manera siguiente:

dicho anillo puede estar substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo substituido y no substituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido y no substituido, bencilo subst! tuido y no substituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alCOXi[ nitro, amido, amino, amino substituido, carboxilato y sus combinaciones; I

I

un á::::sd:a::::ó::n:n:Ó:n:U:::e::rq::d:o:::::: ::t::::::~'

un átomo de oxígeno o una cadena que contiene oxígeno, o un I

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alquilos substituidos o no substituidos (saturados o insat~, rados) , que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carb~ no, y dicho átomo de nitrógeno puede también estar'substituido con un grupo acilo;

dicho carbono que contiene difosfonato puede estar no substituido o substituido con alquilo substituido o no, suhs tituido (saturado o insaturado) , que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido o no substi~ tuido, bencilo substituido o no substituido, amino, amino substituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno o carboxilato, excepto si dicho carbono que~contiene difosfonato está directamente unido a un átomo de nitrógeno, de selenio ode oxígeno en la cadena de unión, y entonces los substituyentes pueden ser alquilo substituido o no substituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de , carbono, arilo substituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido; y

(b)... [Seguir leyendo]

-

Los puntos de invención propia y nueva que se presentaD para que seaD objeto de esta solicitud de Patente de Invención en España, por VEINTE años, son 108 que se recogen en 18s reivindicaciones siguientes:

11.. -Un procedimiento para preparar compuestos de ácido diCosC6nico que tienen la estructura .~.t

, ~l\~ ~l ~JH2

R -Z-N-C-C-PO H

3_'J, 32 ~ . R4 Rl R, -..... '

donde Z es UD anillo seleccioDado del grupo que consiate, '

en piridins, piridazins, pirimidiDa y piraziDB; Rl es hidr6geno, amiDa substituido o no substituido, amido, hidroxi, alcoxi, ba16genot carboxilato, alquilo saturado O iDSA

t~8dot substituido o no substituido, que tiene -de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo SUb8~ituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido; B2 es hidr6geno o alquilo saturado o i nsaturado, substituido

o DO substituido, que tiene de 1 a aproximadamente 4 Atomos de carbono; R3 es uno o m6s substituyentes seleceianados del grupo que consiste en hidr6geno, slquilo ssturado

o iD8aturado, substituido y no substituido, que tiene de

8 aproximadement~ 6 Atomos de carbono, arilo substituido 15017

-

31, Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enferme~ dades caracterizadas por metabolismo anormal del calcio y fosfato, que comprende:

(a) desde 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:

en donde Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; Q es oxigeno, ~NRt-o un enlace sencillo; m + n es un número 10 entero de O a 5, con la condición de que cuando Q es un enlace sencillo, m + n es O Ó 1; R1 es hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amida, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido, excepto que cuando n = O Y Q es oxigeno o N~,

entonces R, es hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o una cadena hidro~ carbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consis

te en hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido, hidroxi, halógeno. carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato, y sus combinaciones, R" es hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 4

átomos de carbono, o acilo; y

(b) un vehículo farmacéutico.

4a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de ácido difosfónico geminal tiene la estructura:

-

en donde R1 a R3, m + n y Z son como se han definido en la reivindicación 3.

SI. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de ácido difosfónico geminal tiene la estructura:

ro3R2

I

R¡-Z

c-ro3H2

I

Rl

en donde R1 a R, ., m, n y Z son como se han definido en la reivindicación 3.

61, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en 10 donde el compuesto de ácido difosfónico geminal tiene la estructura:

en donde R1 a R2, m, n y Z son como se han definido en la reivindicación 3.

7a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 5 Ó 6, en donde Z es piridina o pirimidina.

sa. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 5 Ó 6, en donde m + n = 1.

ea, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en dondem+n=2.

-

lOa. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 Ó 6, en donde m + n = O.

11a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Z es piridina y m + n = 1.

12a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Z es piridina o pirimidina, y m + n = O 10 13&. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende: <al de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido dilosfónico geminal o una de sus sales o ésteres fannacéuticamente aceptables, 15 que tiene la estructura H

POJH2

I I

C-ro, H2 ••

e

RJ

I

I

Ilín+n R¡

en donde m +n = OÓ 1; R1 es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, meti

lo, amino, cloro, metoxi, hidroxi, nitro y sus combinaciones; y

(b) un vehículo farmacéutico,

14. , Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:

I

n

-

en donde m + n = O o 1; R1 es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, hidroxi, nitro y sus combinaciones; y

(b) un vehículo farmacéutico.

158. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéutica mente aceptables, que 10 tiene la estructura:

R3~- (0I~ln"--

R4

en donde n = O 6 1; R1 es hidrógeno, cloro. amino o hidroxi cuando n = 1, Y

R1 es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro,

hidroxi y sus combinaciones; y R" es hidrógeno, metilo o etilo; y

(b) un vehículo farmacéutico.

16a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende:

(al de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido diloslónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:

en donde n = O ó 1; R1 es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n = 1, Y R3 es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y R" es hidrógeno, metilo o etilo; y

(b) un vehículo farmacéutico.

-

171, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosf6nico geminal o una de sus sales o ésteres farrnacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:

Q !'O, H2 R:l~/O-<C!l2) n-t-PO, H2 '

Rl

en donde n =O 6 1; R, es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n =1, Y R, es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados 10 del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y

(b) un vehiculo farmacéutico.

181, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que 15 comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:

. P03H2

R) -@.o-<C!l2) n-~-POJK2 :

N I

Rl

en donde n =O 6 1; R, es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n =1, Y R, es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y

(b) un vehículo farmacéutico,

19. , Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico

-

geminal o una de sus sales o ésteres farmacéutica mente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en: ácido N~ (2- (5-amino) -piridil) -aminometano-difosf6nico; ácido N- (2- (5-cloro) -piridil) -aminometano-difosfónico; ácido N- (2- (3-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N- (2- (4-picolil»-aminometano-difosf6nico; ácido N- (2- (S-picolil»-arninometano-difosfónico; ácido N- (2- (6-picolil»-aminometano-difosf6nico; ácido N- (2- (3, 4-lutidina»-aminometano-difosf6nico; ácido N- (2-pirimidil) -aminometano-difosfónico; ácido N- (2-piridiJ) -2-arninometano-1, 1-difosfónico; ácido 2- (2-piridil) -etano-1, 1-difosfónico; ácido 2- (3-piridil}-etano-1 , 1-difosfónico; ácido 2- (4-piridil) -etano-1, 1-difosfónico; ácido O- (2- (3-picolil»-2-oxa-etano-1 , 1-difosfónico; y

(b) un vehlculo farmacéutico.

20. , Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de ácido N- (2- (3-picolil) ) -aminometanodifosfónico o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y

(c) un vehlculo farmacéutico.

21. , Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende:

(a) de 0, 001 mg de P a 600 mg de P de ácido 2- (2-piridil) -etano-1 , 1difosfónico o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y

(b) un vehlculo farmacéutico,

22. , Compuestos de ácido disfosfónico que tienen la estructura:

~-z

donde Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; R, es hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, una cadena hidrocarbonada saturada o no saturada,

-

sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o una cadena hidro

carbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada, que tiene de 1 a 4 áto

mos de carbono; y R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que con-

S siste en hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido,

bencilo sustituido o no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido,

amino, amino sustituido, carboxilato y sus combinaciones; R. es hidrógeno, una ca

dena hidrocarbonada saturada o no saturada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23a. Compuestos de ácido difosfónico que tienen la estructura:

;

donde Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; n es 1; R2 es hidrógeno o una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato y sus combinaciones; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

24'. Compuestos de ácido difosfónico de acuerdo con la reivindicación 23, en donde Z es piridi na.