FORMULACIONES QUE CONTIENEN SALICILATOS Y SU USO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.

Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende:

un salicilato y/o ácido salicílico elegidos entre ácido 4-aminosalicílico, ácido 5- profármacos de los mismos seleccionados entre sulfasalazina, olsalazina, ácido 4,5'- azo-bis-salicílico, ácido 4,4'-azo-bis-salicílico, ácido 5,5'-azo-bis-salicílico, ácido 5,4'-azo-bis-salicílico y balsalazida; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y un recubrimiento de polímero elegidos entre (a) al menos una entre metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, o (b) dos copolímeros de metacrilato de amonio, y opcionalmente al menos un copolímero de ácido metacrílico, en la que la composición muestra un perfil de liberación de fármaco que es independiente del pH circundante, y en la que la composición muestra el siguiente perfil de disolución, cuando se somete a ensayo en un Aparato U.S.P. de Tipo II (paletas) a 37°C y 50 rpm, en tampón de pH 6,8 para la prueba: 1 hora: menor o igual al 5% de fármaco liberado; 2 horas: del 0 al 25% de fármaco liberado; 3 horas: del 15 al 30% de fármaco liberado; 4 horas: del 40 al 50% de fármaco liberado; 6 horas: del 60 al 75% de fármaco liberado; y 12 horas: del 90 al 100% de fármaco liberado

Esta invención se dirige a formulaciones para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal y a su uso según se especifica en las formulaciones y los usos de las reivindicaciones incluyen formulaciones y usos para suministrar concentraciones eficaces de ácido 4-aminosalicílico y/o ácido 5-aminosalicílico a áreas afectadas del intestino. Las formulaciones y usos comprenden elementos de liberación modificada, que proporcionan suministro de fármacos al área afectada. Las enfermedades y dolencias tratables con las formulaciones y usos de la presente invención incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. [0002] Las dolencias gastrointestinales plantean un problema sanitario importante a escala mundial. Las enfermedades inflamatorias intestinales, cuyo género comprende una serie de enfermedades que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, afectan casi a 1 millón de personas en los Estados Unidos cada año. [0003] Las dos dolencias inflamatorias más comunes del intestino, colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC), se conocen colectivamente como enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Estas dolencias son enfermedades del tracto digestivo distal (intestino delgado inferior, intestino grueso y recto) más que del tracto digestivo proximal (estómago e intestino delgado superior). Entre las dos, la colitis ulcerosa afecta principalmente al colon, mientras que la enfermedad de Crohn afecta también a intestino delgado distal. [0004] Aunque dolencias distintas, comúnmente se usan los mismos fármacos para tratar CU y EC. Entre los fármacos usados comúnmente en su tratamiento se incluyen esteroides (por ejemplo, budesonida y otros corticosteroides, y esteroides suprarrenales como prednisona e hidrocortisona), citocinas como interleucina-10, antibióticos, agentes inmunomoduladores como azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, y agentes de factor de necrosis antitumoral (TNF) como receptor TNF soluble y anticuerpos estimulados contra TNF, y también agentes antiinflamatorios como cinc. Entre los agentes prescritos más comúnmente para EII se incluyen sulfasalazina (salicil-azo-sulfapiridina, o "SASP") y productos del ácido 5aminosalicílico ("5-ASA") relacionados. [0005] Se sabe que la SASP se descompone en el tracto digestivo inferior por bacterias colónicas para producir sulfapiridina ("SP") y 5-ASA, en el que se cree que 5-ASA es el componente activo principal. El 5-ASA liberado en el colon se absorbe de forma deficiente y parece actuar localmente. [0006] Como la SP se absorbe extensamente y está asociada con varios efectos secundarios, los investigadores han propuesto el uso de 5-ASA en solitario como un tratamiento para EII. De hecho, actualmente se ha establecido 5-ASA, o mesalamina, como un tratamiento común para EII y se prescribe y se usa ampliamente para este propósito. Sin embargo, la terapia con 5-ASA sigue teniendo problemas, incluidos efectos secundarios que se detallarán a continuación. Además, el 5-ASA muestra un perfil de eficacia que es inferior al máximo, reflejado en unas tasas de respuesta y remisión inferiores, y tasas de recaída superiores, en relación con este sitio y mecanismo de acción. [0007] La administración de 5-ASA se ve obstaculizada por algunas complicaciones asociadas con su suministro. Por ejemplo, el compuesto es inestable en líquidos gástricos, y su absorción extensa y su metabolismo en el intestino delgado reducen su disponibilidad en sitios distales en el tracto digestivo, que son los sitios del efecto terapéutico y los sitios preferidos de suministro. Idealmente, el compuesto debe alcanzar el tracto digestivo distal, pero no ser absorbido en él. La absorción desde sitios proximales produce efectos secundarios asociados con el fármaco absorbido y sus efectos sistémicos. [0008] Las terapias existentes basadas en 5-ASA oral se encuadran en dos categorías principales. Una implica el uso de formas de dosificación farmacéuticas basadas en formulaciones de liberación modificada (LM), la otra se basa en profármacos. En relación con los enfoques basados en la forma de dosificación, se han desarrollado y descrito varias formas de liberación modificada. Se han desarrollado formulaciones de liberación extendida/sostenida y formulaciones de liberación retardada, con el propósito de limitar la liberación de 5-ASA en el tracto digestivo superior y la concentración de su liberación en el tracto digestivo distal. [0009] Por ejemplo, una formulación de liberación sostenida (PENTASA®) ha sido aprobada y usada durante muchos años. PENTASA® libera 5-ASA de forma continua, con aproximadamente el 50% liberado en el intestino delgado y el 50% en el intestino grueso, y en su formulario de etiqueta aprobado refiere una absorción sistémica del 20 al 30%. Esta absorción refleja las características proximales de liberación y absorción de esta formulación además de cualquier absorción de bajo nivel desde el tracto digestivo distal. (Véase hoja de datos PDR para PENTASA®.) Las patentes de EE.UU. nº 4.496.553, 4.880.794, 4.980.173 y 5.041.431 están dirigidas todas a formas de liberación extendida de 5-ASA o sus sales o ésteres. [0010] La patente de EE.UU. nº 5.840.332 describe un sistema de suministro GI que consigue la localización deseada para la liberación de 5-ASA en el intestino a través de la inclusión de material insoluble en agua en partículas integrado en un recubrimiento insoluble en agua en un núcleo que contiene el fármaco. La patente de EE.UU. nº 6.004.581 describe una formulación multipartículas que contiene gránulos esféricos que proporcionan una liberación modificada y dirigida de 5-ASA, en particular en el intestino delgado y grueso. Sin embargo, en todos estos casos, los problemas fundamentales de liberación proximal que limitan la eficacia local máxima, y que producen efectos secundarios importantes relacionados con la absorción sistémica de 5-ASA, no se han superado. [0011] Otros enfoques se basan en un recubrimiento dependiente del pH para conseguir la liberación deseada. Por ejemplo, un producto comercial de recubrimiento entérico, ASACOL®, se basa en un recubrimiento de barrera de base acrílica dependiente del pH, que se disuelve a valores de pH por encima de 7, para conseguir un suministro distal de 5-ASA. Se describen otros ejemplos de este tipo de formulación en patentes de EE.UU. nº 5.541.170 y 5.541.171, que describen una forma de dosificación sólida de 5-ASA, o sus sales o ésteres, que consigue el suministro en el intestino grueso a través de un recubrimiento que es insoluble en condiciones gástricas e intestinales (pH menor que 7) pero es soluble en el colon (pH mayor que 7). [0012] El inconveniente de formulaciones como estas es que el pH del tracto digestivo regional puede variar de forma importante de una persona a otra, y puede verse influenciado por la presencia de alimento, u otras condiciones. De hecho, enfermedades como la EII pueden causar por sí mismas la variación del pH intestinal. La información del envase de ASACOL® afirma que su absorción sistémica es de hasta el 28%. Como la absorción se produce generalmente sólo en el intestino delgado, la absorción sistémica relativamente alta sugiere una variabilidad importante en el sitio de liberación de ASACOL®. [0013] En general, los sistemas dependientes del pH para dirigir la liberación de 5-ASA en una localización específica en el intestino pueden ser poco fiables por diversas razones. Por ejemplo, la liberación prematura y la absorción sistémica asociada pueden proceder de un pH intestinal proximal al o por encima del pH de activación crítico. Alternativamente, la liberación incompleta o mínima puede proceder de la aparición del pH crítico en un sitio distal del área afectada. Nugent y col., Gut 48, páginas 571-577 (2001), revisan los problemas posibles del enfoque de suministro al tracto digestivo distal dependiente del pH, señalando la existencia de variaciones entre sujetos en el pH intestinal. Estos problemas han conducido a las mejoras propuestas en la dirección del suministro de 5-ASA al tracto digestivo distal.

La patente de EE.UU. nº 5.716.648 describe una composición oral que depende de un recubrimiento soluble dependiente del pH, pero que incluye también un material alcalino regulador del pH para intentar compensar a los pacientes con "pH intestinal por debajo de lo normal". Otros enfoques incluyen los descritos en la patente de EE.UU. nº 5.866.619, que está dirigida generalmente a un sistema de suministro de fármacos colónicos no dependiente del pH que implica un polímero que contiene sacáridos, que está degradado enzimáticamente por el colon. Se proporciona otro ejemplo en la patente de EE.UU. nº 6.506.407, que describe generalmente un sistema de liberación de fármacos específico...

1. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: un salicilato y/o ácido salicílico elegidos entre ácido 4-aminosalicílico, ácido 5aminosalicílico, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, y profármacos de los mismos seleccionados entre sulfasalazina, olsalazina, ácido 4,5'azo-bis-salicílico, ácido 4,4'-azo-bis-salicílico, ácido 5,5'-azo-bis-salicílico, ácido 5,4'-azo-bis-salicílico y balsalazida; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y un recubrimiento de polímero elegidos entre (a) al menos una entre metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, o (b) dos copolímeros de metacrilato de amonio, y opcionalmente al menos un copolímero de ácido metacrílico, en la que la composición muestra un perfil de liberación de fármaco que es independiente del pH circundante, y en la que la composición muestra el siguiente perfil de disolución, cuando se somete a ensayo en un Aparato U.S.P. de Tipo II (paletas) a 37°C y 50 rpm, en tampón de pH 6,8 para la prueba:

1 hora: menor o igual al 5% de fármaco liberado; 2 horas: del 0 al 25% de fármaco liberado; 3 horas: del 15 al 30% de fármaco liberado; 4 horas: del 40 al 50% de fármaco liberado; 6 horas: del 60 al 75% de fármaco liberado; y 12 horas: del 90 al 100% de fármaco liberado.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende un núcleo que comprende el salicilato y/o ácido salicílico elegidos entre ácido 4-aminosalicílico, ácido 5-aminosalicílico, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, y profármacos de los mismos seleccionados entre sulfasalazina, olsalazina, ácido 4,5'-azo-bis-salicílico, ácido 4,4'azo-bis-salicílico, ácido 5,5'-azo-bis-salicílico, ácido 5,4'-azo-bis-salicílico y balsalazida y el recubrimiento de polímero comprende una membrana semipermeable.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento de polímero de (a) comprende además etilcelulosa.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el salicilato y/o ácido salicílico se elige entre ácido 4-aminosalicílico o

ácido 5-aminosalicílico, o sales farmacéuticamente aceptables y o ésteres de los mismos.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende ácido 4-aminosalicílico o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos, y ácido 5-aminosalicílico, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el salicilato y/o ácido salicílico se elige entre ácido 5,5'-azo-bis-salicílico, ácido 4,5'-azo-bis-salicílico, ácido 4,4'-azo-bis-salicílico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedad inflamatoria intestinal.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento de polímero comprende hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa, y etilcelulosa.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende una matriz polimérica que comprende hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa, y se formula como un comprimido de matriz de liberación modificada.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento de polímero comprende dos copolímeros de metacrilato de amonio.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 10, que comprende además un compuesto de estanqueidad, en la que el compuesto de estanqueidad se aplica a (a) el recubrimiento del polímero, o (b) el núcleo o núcleo comprimido de matriz antes de su aplicación al material polimérico.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el

compuesto de estanqueidad comprende hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa o goma de xantano.