Composición farmacéutica para administración oral, que comprende un núcleo de comprimido que contiene el polimorfo A de flibanserina,

caracterizada por un máximo endotérmico a 161ºC, determinado mediante DSC, mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y comprende además un recubrimiento de película que comprende dióxido de titanio y/o talco que envuelve dicho núcleo de comprimido

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que contienen flibanserina, métodos para su preparación y su uso como medicamento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ona (flibanserina) se describe en su forma de hidrocloruro en la solicitud de patente europea EP-A-526434 y tiene la siguiente estructura química:

**(Ver fórmula)**

La flibanserina muestra afinidad por el receptor de 5-HT1A y 5-HT2. Por tanto, es un agente terapéutico prometedor para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, depresión, esquizofrenia, Parkinson, ansiedad, alteraciones del sueño, alteraciones sexuales y mentales y deterioro de la memoria asociado a la edad.

Las solicitudes PCT WO 03/014079 y WO 03/013539 son estado conocido de la técnica de acuerdo con el Art. 54(3) del CPE. El documento WO 03/014079 describe composiciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo A de flibanserina. El documento WO 03/013539 describe comprimidos que contienen flibanserina.

El requisito previo básico a cumplir por un principio farmacéuticamente activo antes de que se apruebe como medicamento en el mercado es, por supuesto, una cierta actividad farmacéutica. Sin embargo, existen diversos requisitos adicionales que tiene que cumplir el principio activo. Estos requisitos se basan en varios parámetros que están relacionados con la naturaleza de la propia sustancia activa. Sin ser restrictivos, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad del principio activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad del principio activo en las composiciones de medicamento finales. La sustancia farmacéuticamente activa usada para preparar las composiciones farmacéuticas debería ser tan pura como sea posible y su estabilidad al almacenamiento a largo plazo se ha de garantizar en diversas condiciones ambientales. Esto es absolutamente esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además de la sustancia activa real, sus productos de degradación, por ejemplo. En tales casos, el contenido de sustancia activa en el medicamento podría ser menor que el especificado.

La distribución uniforme de la sustancia activa en la formulación es un factor crítico, particularmente cuando el medicamento se tiene que administrar en dosis bajas. Para asegurar la distribución uniforme, el tamaño de partícula de la sustancia activa se puede reducir hasta un nivel adecuado, p.ej. mediante trituración. Debido a que se tiene que evitar en la medida de lo posible la degradación y/o amorfización de la sustancia farmacéuticamente activa como efecto secundario de la trituración (o micronización), a pesar de las duras condiciones requeridas durante el proceso, es absolutamente esencial que la sustancia activa sea altamente estable a lo largo del proceso de trituración. Sólo si la sustancia activa es suficientemente estable durante el proceso de trituración es posible producir una formulación farmacéutica homogénea que siempre contenga la cantidad especificada de sustancia activa, de forma reproducible.

Finalmente, las propiedades de la composición farmacéutica como tal contribuyen decisivamente a la biodisponibilidad del principio activo y, por tanto, a la eficacia del medicamento en el uso médico pretendido.

La finalidad de la invención es, por tanto, proporcionar una nueva formulación para administración oral, que contiene flibanserina, que cumpla los estrictos requisitos impuestos para las composiciones farmacéuticas, según se mencionó anteriormente.

Descripción de la invención

Se ha descubierto, sorprendentemente, que la base libre de flibanserina en una forma polimórfica específica cumple mejor los requisitos a cumplir en la formulación según la invención. Esta forma polimórfica específica (polimorfo A) se puede obtener mediante condiciones de reacción específicas que se describen con más detalle a continuación. Entre otras características, esta forma polimórfica se caracteriza por un máximo endotérmico a 161ºC, que se produce durante el análisis térmico usando DSC (calorimetría de barrido diferencial). La composición farmacéutica según la invención es un comprimido para administración oral, que comprende un núcleo, que contiene el polimorfo A de fibanserina, caracterizado por un máximo endotérmico a 161ºC determinado por DSC, mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y comprende además un recubrimiento de película que comprende dióxido de titanio y/o talco, que envuelve dicho núcleo.

Basándose en la masa total del núcleo de los comprimidos recubiertos por película según la invención, el polimorfo A de flibanserina está presente en cantidades de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 45% en peso, con particular preferencia aproximadamente de 10 a 40% en peso. Con particular preferencia, la proporción de polimorfo A de flibanserina está entre 15 y 35% en peso, más preferiblemente entre 17 y 32% en peso, basada en la masa total del núcleo.

El núcleo de la formulación farmacéutica según la invención contiene, además del polimorfo A de flibanserina, al menos un excipiente como relleno/aglutinante seco. Dentro del alcance de la presente invención, los rellenos típicos son por ejemplo lactosa monohidratada, tanto material triturado fino como lactosa modificada, por ejemplo lactosa secada por pulverización y lactosa aglomerada (“Tablettose”), lactosa anhidra, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, almidón de maíz, azúcares alcoholes como, p.ej. manitol y sorbitol, y sus mezclas. Preferiblemente, el relleno en la formulación según la invención se selecciona del grupo formado por tipos de lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, azúcares alcoholes y sus mezclas. Más preferiblemente, el relleno en la formulación según la invención se selecciona del grupo formado por tipos de lactosa, celulosa microcristalina y sus mezclas. Si se usa lactosa como relleno, se aplica preferiblemente en forma de material triturado finamente de lactosa monohidratada (p.ej. de tipo de malla 2).

El núcleo del comprimido recubierto con película según la invención puede contener también sustancias aglutinantes secas y/o húmedas, como povidona (p.ej. Kollidon K 25), copovidona (p.ej. Kollidon VA 64), hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, almidón de maíz y sus mezclas. Preferiblemente, el agente aglutinante se selecciona del grupo de povidona, hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxi-propil-etil-celulosa, hidroxipropil-celulosa y sus mezclas. Con la máxima preferencia se selecciona hidroxipropil-metil-celulosa como agente aglutinante. Si se aplica la hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC), son especialmente interesantes los polímeros de HPMC HPMC USP2910 y USP2208, como por ejemplo Methocel E5, E4M, E15M, (K15M y K100M), suministrados por ejemplo por la compañía Dow Chemical. En las abreviaturas anteriormente mencionadas, la denominación “E” se refiere a USP2910, mientras que “K” se refiere a USP2208. El número de la denominación se refiere a la viscosidad en una solución acuosa al 2% (p.ej. 5 designa una viscosidad de 5 cps; 15M designa una viscosidad de 15000 cps).

El relleno está presente preferiblemente en cantidades de 50 a 99% en p., preferiblemente de 55 a 95% en p., en particular preferiblemente, aproximadamente de 60 a 90% en p, basadas en la masa total del núcleo de los comprimidos revestidos con película según la presente invención. En particular, preferiblemente, la proporción de cantidad total de relleno está entre 65 y 85% en p., más preferiblemente entre 68 y 80% en p., basada en la masa total del núcleo.

Preferiblemente, el núcleo de la formulación del comprimido según la invención comprende el polimorfo A de flibanserina mezclado con lactosa monohidratada como excipiente farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente, el núcleo de la formulación del comprimido según la invención comprende el polimorfo A de flibanserina mezclado con lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como excipientes farmacéuticamente aceptables. En formulaciones según la invención que contienen una mezcla de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como componentes de relleno (o excipientes farmacéuticamente aceptables), la proporción de lactosa monohidratada a celulosa microcristalina está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para administración oral, que comprende un núcleo de comprimido que contiene el polimorfo A de flibanserina, caracterizada por un máximo endotérmico a 161ºC, determinado mediante DSC, mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y comprende además un recubrimiento de película que comprende dióxido de titanio y/o talco que envuelve dicho núcleo de comprimido.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el dióxido de titanio está presente en cantidades de 5-55% en peso, basado en la masa total del recubrimiento de película del comprimido recubierto con película.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el talco está presente en cantidades de 5-50% en peso, basado en la masa total del recubrimiento de película del comprimido recubierto con película.

4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es un relleno seleccionado del grupo formado por lactosa monohidratada, bien material finamente triturado o lactosa modificada, como lactosa pulverizada en seco y lactosa aglomerada (Tablettose), lactosa anhidra, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, almidón de maíz, azúcares alcoholes y sus mezclas.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el polimorfo A de flibanserina está presente en cantidades de 1 a 50% en p., basadas en la masa total del núcleo.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el núcleo contiene relleno en cantidades de 50 a 99% en p., basadas en la masa total del núcleo.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el núcleo contiene adicionalmente un aglutinante seleccionado del grupo formado por povidona, copovidona, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, almidón de maíz y sus mezclas.

8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el núcleo contiene adicionalmente un desintegrante seleccionado entre glicolato de almidón sódico, crospovidona, croscarmelosa sódica, carboximetil-celulosa sódica, almidón de maíz seco y sus mezclas.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el núcleo contiene adicionalmente reguladores de flujo, lubricantes y agentes eliminadores del molde o antiadhesivos, seleccionados del grupo formado por dióxido de silicio, talco, estearato de magnesio y sus mezclas.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el recubrimiento de película que recubre el núcleo contiene al menos un agente peliculante, seleccionado entre hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa y poli(etilacrilato)-metilmetacrilato.

11. Uso de una formulación que contiene el polimorfo A de flibanserina, según una de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por depresión, esquizofrenia, Parkinson, ansiedad, alteraciones del sueño, alteraciones sexuales y mentales y deterioro de la memoria asociado con la edad.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad es alteración del deseo sexual hipoactivo.