INHIBIDORES DE PROLILHIDROXILASA Y MÉTODOS DE USO.

Un compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad elegida entre:

i) fenilo sustituido o sin sustituir; y ii) heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R1 es hidrógeno; o en la que R es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido o sin sustituir; eligiéndose dichas sustituciones entre: i) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; ii) alcoxi C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; iii) haloalquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; iv) halógeno; v) -CN; vi) -NHC(O)R4 vii) -C(O)NR5aR5b; viii) heteroarilo; o ix) dos sustituciones pueden tomarse juntas para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos; R4 es alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; cada uno de R5a y R5b es independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; o iii) R5a y R5b pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 átomos; R2 se elige entre: i) -OR6; o ii) -NR7aR7b; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; cada uno de R7a y R7b es independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; o iii) R7a y R7b pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R8aR8b)]ncada uno de R8a y R8b es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; el índice n es de 1 a 3; R9 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/014832.

Solicitante: WARNER CHILCOTT COMPANY, LLC.

Nacionalidad solicitante: Puerto Rico.

Dirección: UNION STREET KM 1.1 FAJARDO PUERTO RICO 00738.

Inventor/es: WARSHAKOON,NAMAL,CHITHRANGA, BOYER,ANGELIQUE,SUN, WU,SHENGDE, GREIS,KENNETH,DONALD, KAWAMOTO,RICHARD MASARU.

Fecha de Publicación: 16 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 26 de Junio de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C235/60 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
C07C237/42 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
C07C255/57 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y grupos carboxilo distintos de los grupos ciano, unidos a la estructura carbonada.
C07D213/81 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas; Imidas.

Clasificación PCT:

C07C235/60 C07C 235/00 […] › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
C07C237/42 C07C 237/00 […] › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
C07C255/57 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y grupos carboxilo distintos de los grupos ciano, unidos a la estructura carbonada.
C07D213/81 C07D 213/00 […] › Amidas; Imidas.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de prolil hidroxilasa y métodos de uso.

Campo de la técnica

La presente descripción se refiere, en algunos aspectos, a compuestos inhibidores de la HIF-1α prolil hidroxilasa y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones que comprenden los compuestos inhibidores de la HIF-1α prolil hidroxilasa y a su uso para tratar o controlar, entre otras, la vasculopatía periférica (PVD), la arteriopatía coronaria (CAD), la insuficiencia cardiaca, la isquemia y la anemia.

Antecedentes de la técnica anterior

El HIF-1α, en condiciones de salud normales en las que las células tienen un suministro de oxígeno suficiente, se convierte fácilmente en una forma degradada por una de varias enzimas prolil hidroxilasas, entre otras, EGLIN. Cuando las células experimentan hipoxia, esta transformación enzimática se ralentiza o se detiene por completo y el HIF-1α comienza a acumularse en la célula. Cuando se produce esta acumulación de HIF-1α, esta proteína se combina con otro factor, HIF-1β, formando juntos un complejo de factor de transcripción activo. Este factor de transcripción activa entonces varias rutas biológicas que están presentes como respuesta a y como un medio para aliviar el estado de hipoxia del cuerpo. Estas respuestas incluyen, entre otras, respuestas angiogénicas, eritropoyéticas (EPO), del metabolismo de la glucosa y de alteración de la matriz.

En pacientes en los que existe la necesidad de estimular una o más de estas respuestas, por ejemplo, en pacientes que necesiten un aumento del oxígeno tisular debido a una vasculopatía periférica (PVD), la inhibición de la enzima EGLIN estimulará la respuesta angiogénica propia del cuerpo sin las consecuencias de la deficiencia de oxígeno. Además, en enfermedades de isquemia, entre otras, la CAD y la anemia, se esperaría que la estimulación de la adaptación angiogénica, eritropoyética y metabólica proporcionase beneficios terapéuticos.

Por lo tanto, continúa existiendo desde hace tiempo la necesidad de compuestos que inhiban enzimas prolil hidroxilasas y, por lo tanto, regulen la concentración de HIF-1α en células para inducir respuestas angiogénicas o eritropoyéticas y, por lo tanto, tratar enfermedades relacionadas con la hipoxia o la anemia.

Explicación de la invención

Los compuestos de heteroaril amida sustituidos de la presente descripción son una nueva clase de compuestos que pueden inhibir la HIF-1α prolil hidroxilasa, dando como resultado por lo tanto una mejora en el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos, o regulando positivamente la producción de eritropoyetina para tratar la anemia.

En la presente memoria se describen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y/o composiciones farmacéuticas de los mismos que comprenden:

a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente descripción; y

b) un excipiente.

La presente descripción también se refiere al uso en procedimientos para controlar, entre otras, la vasculopatía periférica (PVD), la arteriopatía coronaria (CAD), la insuficiencia cardiaca, la isquemia y/o la anemia.

La presente descripción también se refiere al uso en métodos para regular el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y/o la utilización de energía en tejidos isquémicos, en el que los métodos pueden comprender administrar a un ser humano una cantidad eficaz de uno o más compuestos o sales farmacéuticamente aceptables descritas en la presente memoria.

Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para los expertos en la materia a partir de una lectura de la descripción detallada siguiente y de las reivindicaciones adjuntas. Todos los documentos citados en la presente memoria son en parte relevantes, incorporándose en la presente memoria como referencia; la citación de cualquier documento no debe interpretarse como una admisión de que sea técnica anterior con respecto a la presente descripción.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Análisis de inmunotransferencia de extractos nucleares que demuestra la estabilización de HIF-1α en hígado de ratón por ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]-amino}-acético.

Figura 2. Un ejemplo de cómo se eleva el nivel de eritropoyetina frente al vehículo en suero de ratón después de la dosificación oral de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]-amino}-acético.

Descripción detallada de la descripción

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos, que deberá definirse que tienen los siguientes significados:

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente indeseable o indeseable de otro modo, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interaccionar de una forma perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.

Por toda la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende" significa, incluyendo, pero sin limitación, y sin pretenden excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, integrantes o etapas.

Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" "uno/a" y "el/la" incluyen referencias al plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de dichas composiciones.

Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede o no suceder, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia sucede y casos en los que no.

Los intervalos pueden expresarse en la presente memoria como de "aproximadamente" un valor particular y/o a aproximadamente "otro valor particular". Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente" se entenderá que el valor particular constituye otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son ambos significativos en relación con el otro punto final, e independientemente del otro punto final. También se entenderá que se describen varios valores en la presente memoria y que cada valor también se describe en la presente memoria como "aproximadamente" ese valor particular además del propio valor. Por ejemplo, si se describe un valor de "10", entonces también se describe el de "aproximadamente 10". También se entiende que cuando se describe un valor, entonces también se describe el "inferior a o igual a" el valor, el "superior a o igual al valor" e intervalos posibles entre valores, como entiende apropiadamente el experto en la materia. Por ejemplo, si se describe el valor de "10", entonces también se describe el "inferior a o igual a 10" así como el "superior a o igual a 10". También se entiende que por toda la solicitud se proporcionan datos en varios formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de dato particular "10" y un punto de dato particular "15", se entiende que también se consideran descritos los superiores a, superiores a o iguales a, inferiores a, inferiores a o iguales a, e iguales a 10 y 15, así como entre 10 y 15. También se entiende que se describe también cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13 y 14.

La expresión "unidad orgánica", como se describe en la presente memoria, se refiere a grupos o restos que comprenden uno o más átomos de carbono y que constituyen una parte de uno de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, muchas de las unidades sustituyentes a las que se hace referencia en otra parte en la presente memoria son unidades orgánicas. Para funcionar eficazmente...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

en la que R es una unidad elegida entre:

i)fenilo sustituido o sin sustituir; y ii)heteroarilo sustituido o sin sustituir;

y R¹ es hidrógeno; o

en la que R es hidrógeno y

R¹ es fenilo sustituido o sin sustituir;

eligiéndose dichas sustituciones entre:

i)alquilo C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico; ii)alcoxi C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico; iii)haloalquilo C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico; iv)halógeno; v)-CN; vi)-NHC(O)R⁴ vii)-C(O)NR^5aR^5b; viii)heteroarilo; o ix)dos sustituciones pueden tomarse juntas para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos;

R⁴ es alquilo C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico;

cada uno de R^5a y R^5b es independientemente:

i)hidrógeno; ii)alquilo C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico; o iii)R^5a y R^5b pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 átomos;

R² se elige entre:

i)-OR⁶; o ii)-NR^7aR^7b;

R⁶ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico;

cada uno de R^7a y R^7b es independientemente:

i)hidrógeno; ii)alquilo C₁-C₄ lineal, ramificado o cíclico; o iii)R^7a y R^7b pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo;

R³ es hidrógeno, metilo o etilo;

L es una unidad de unión que tiene la fórmula:

-[C(R^8aR^8b)]_n-

cada uno de R^8a y R^8b es independientemente hidrógeno, metilo o etilo;

el índice n es de 1 a 3;

R⁹ es hidrógeno o metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es fenilo sustituido o sin sustituir.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R se elige entre

a)2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-iso-propoxifenilo, 3-iso-propoxifenilo, 4-iso-propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo; b)una unidad que tiene la fórmula:

en la que R¹⁰ es:

i)-C(O)NR^5aR^5b; donde cada uno de R^5a y R^5b es hidrógeno o R^5a y R^5b se toman juntos para formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos, ii)-NHC(O)R⁴; R⁴ es una unidad elegida entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo iii)una unidad elegida entre 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R² es -OR⁶; R⁶ es hidrógeno o metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R² es -NR^7aR^7b; cada uno de R^7a y R^7b es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.

6. El compuesto de acuerdo la reivindicación 2, en el que R³ es hidrógeno o metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L tiene una fórmula elegida entre:

i)-CH₂-; ii)-CH₂CH₂-; o iii)-C(CH₃)₂-.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

en la que R es fenilo sustituido o sin sustituir;

dichas sustituciones se definen como en la reivindicación 1.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

en la que R es fenilo sustituido o sin sustituir;

dichas sustituciones se definen como en la reivindicación 1.

10. Un compuesto elegido entre:

Éster metílico del ácido {[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Éster metílico del ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(4-etil-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(3-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido {[5-(3-carbamoil-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

Éster metílico del ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;

Éster metílico del ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenil]-3-hidroxi-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;

Éster metílico del ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;

Éster metílico del ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético;

Éster metílico del ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético;

Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)piridin-2-carbonil)amino]-acético;

Ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido {[5-(3-cianofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido ([5-(5-cloro-2-metilfenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino)-acético;

Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropoxifenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético;

Ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonilamino)fenil]-3-hidroxi-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;

Ácido ((3-hidroxi-5-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-piridin-2-carbonil)amino)-acético;

Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;

Ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético;

Ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético;

Ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;

Ácido {[5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;

5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxo-1,1-dimetiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;

5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;

5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxo-1-metiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;

5-(4-Metilfenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;

5-(3-Clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;

Éster metílico del ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico;

Ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico;

Éster etílico del ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico;

Éster etílico del ácido 3-[(3-hidroxi-5-(3-clorofenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico;

Ácido 3-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propiónico;

Ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico;

5-(Clorofenil)-N-(3-amino-3-oxo-1,1-dimetilpropil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;

5-(3-Clorofenil)-N-(2-dimetilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que los compuestos son sales que comprenden aniones elegidos entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato y citrato o cationes elegidos entre sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y bismuto.

12. Composición que comprende:

A)uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y B)uno o más excipientes o vehículos.

13. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno elegido entre retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia falciforme, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de la carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de prematuridad, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan una retinitis o coroiditis, supuesta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fóreas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónico, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, complicaciones de traumatismos post-láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreoretinopatía proliferativa, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sanguíneos o sólidos, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, isquemia del músculo esquelético y miocárdica, ictus, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, enfermedad de las arterias coronarias.

14. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para regular la angiogénesis.

15. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para vascularizar el tejido isquémico.

16. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para promover el crecimiento de reemplazos de injertos de piel.

17. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para promover la reparación tisular en el contexto de procedimientos de reparación tisular guiada (GTR).

18. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para tratar la anemia.

19. El compuesto de la reivindicación 1, para sus uso para promover la curación de heridas.

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