COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORAL ESTABLE QUE CONTIENE AGONISTAS DE RECEPTOR DE HORMONAS TIROIDEAS.

Composición farmacéutica oral estable que contiene agonistas de receptor de hormonas tiroideas La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. En particular, aunque no exclusivamente, hace referencia a estrategias de formulación para estabilizar los ingredientes farmacéuticamente activos de composiciones farmacéuticas. Para muchos agentes farmacológicamente activos, se prefiere la vía oral de administración. Sin embargo, con el fin de que tales agentes alcancen la corriente sanguínea del paciente, ellos deben exponerse usualmente a los contenidos de al menos la parte superior del tracto gastrointestinal (es decir, estómago e intestino delgado). Ciertos agentes son sensibles al ambiente ácido del estómago. Tales sensibilidad da como resultado normalmente hidrólisis mediada por ácidos del agente. Se sabe proporcionar composiciones que contienen tales agentes hidrolíticamente sensibles con un revestimiento entérico. Un revestimiento tal comprende generalmente un polímero ácido que está sustancialmente no cargado y es insoluble a pH bajo (es decir en el estómago), pero está ionizado y es más soluble a valores de pH más altos (es decir al pasar dentro del intestino delgado). El compuesto 1A que tiene la siguiente estructura: ES 2 369 674 T3 Compuesto 1A se describe en el documento WO 01/60784 (nombre IUPAC: ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]fenil]-amino]-3-oxopropanoico). El compuesto 1A y una serie de compuestos relacionados se describen como agonistas de receptores de hormonas tiroideas, en particular, del receptor TR. Tales compuestos deberían ser útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con disfunción metabólica o que es dependiente de la expresión de un gen regulado por triyodotironina (T3). Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, obesidad, hipercolesterolemia, aterosclerosis, arritmias cardíacas, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer de tiroides así como glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva. A la hora de realizar el trabajo de desarrollo de formulación con compuesto 1A, los autores de la presente invención encontraron inesperadamente que estaba teniendo lugar en el compuesto una transformación indeseable. Se estaba produciendo un producto de reacción conteniendo un grupo nitro (-NO2) en la posición orto con respecto al grupo hidroxilo sobre el anillo fenólico (es decir el anillo a mano izquierda según se representa anteriormente). En la investigación, se encontró que este producto de reacción tenía propiedades alteradas comparado con el compuesto 1A no transformado, incluyendo, sorprendentemente, el potencial para genotoxicidad. Después de examen adicional, se ha encontrado que el producto de reacción era capaz de producirse in vivo después de la administración oral. Los autores de la presente invención por lo tanto intentaron conseguir investigar el procedimiento que conduce a la producción del producto de reacción nitrado con el fin de inhibir su formación tras la administración oral. Se sabe (por ejemplo a partir de Oldrieve y cols., Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 1574), que determinados compuestos flavonoides son capaces de inhibir la nitración de tirosina, o la formación de productos de desaminación de bases a partir de bases del ADN, que tiene lugar en condiciones ácidas en presencia de nitrito. La nitración de ácido hidroxifenilacético y de proteínas en presencia de nitrito y peróxido de hidrógeno en saliva humana in vitro ha demostrado ser capaz de inhibición por una especie reductora (Takahama y cols. Arch. Biol Oral. 2003, 48, 679). Estas revelaciones no permiten a la persona experta predecir, sin embargo, si tales reacciones de nitración pueden tener lugar en otros compuestos, tales como los agonistas de receptores de hormonas tiroideas bien diferenciadas estructuralmente ejemplificadas por el compuesto 1A. Además, no darán ninguna indicación de que tales reacciones puedan ser de significancia in vivo y no hay ninguna sugerencia para predecir las propiedades potenciales (por ejemplo genotoxicidad) de tales productos de reacción nitrados. La técnica anterior no revela ni sugiere que los compuestos de unión a receptor de hormonas tiroideas tales como compuesto 1A puedan convertirse en productos de reacción potencialmente tóxicos en administración oral, ni como tal conversión puede ocurrir, ni como un problema tal puede tratarse. Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas en las que el problema anterior de nitración de ciertos compuestos de unión al receptor de hormonas tiroideas tras la administración oral esté atenuado. De acuerdo con ello, un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral, comprendiendo: (i) un compuesto de Fórmula I: en la que: Fórmula I Z es H o un grupo alternativo capaz de estar sustituido con NO2 por medio de una reacción de nitración basada en el nitrito; 10 R1 se seleccionó a partir de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo de 1 a 6 carbonos o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos; X es oxígeno (-O-), azufre (-S-), carbonilo (-CO-), metileno (-CH2-), o -NH-; R2 y R3 son el mismo o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, siendo al menos uno de R2 y R3 distinto de hidrógeno; 15 R4 es hidrógeno o alquilo inferior; A es oxígeno (-O-), metileno (-CH2-), -CONR5-, -NR5-, o -NR5CO-; R5 es H o alquilo inferior; R6 es ácido carboxílico (-CO2H), o un éster del mismo; Y es - (CH2)n, donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y en el que uno o más de los grupos CH2 puede(n) estar 20 opcionalmente sustituido(s) con halógeno, o Y es -C=C-, lo que puede estar cis o trans; y R7 es hidrógeno, o un grupo alcanoílo o aroílo, u otro grupo capaz de bioconversión para generar la estructura de fenol libre (en la que R7 = H); incluyendo todos los estereoisómeros de la misma, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma; 25 (ii) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (iii) un revestimiento entérico. ES 2 369 674 T3 Los compuestos de Fórmula I son particularmente útiles como agonistas de receptor de hormonas tiroideas. En particular, muchos de tales compuestos muestran actividad potenciada en el receptor TR (más que en el TR). La composición de este primer aspecto de la invención se basa en el sorprendente hallazgo de los autores de la 30 presente invención, como un resultado de las investigaciones mencionadas anteriormente, de que el producto de reacción nitro del compuesto 1A se forma tras la administración oral por medio de una reacción de nitración basada en nitrito. La reacción de nitración basada en nitrito requiere un pH moderadamente bajo (alrededor de 2) con el fin de avanzar. Proporcionando la composición con un revestimiento entérico (es decir uno que permanezca intacto en el estómago ácido y sólo se disuelva al pasar la composición dentro del intestino delgado, donde el pH está mas 35 cerca de ser neutro), la reacción de nitración está significativamente inhibida. La presencia del revestimiento entérico evita la exposición del compuesto farmacológicamente activo de Fórmula I al medio ácido del estómago, evitando de este modo que el reactivo de nitrito se forme en la proximidad de dicho compuesto activo. La consecuencia del revestimiento entérico es por lo tanto que la reacción de nitración en administración oral de un compuesto de Fórmula I está atenuada. Se debería enfatizar de que la motivación de los autores de la presente invención para ES 2 369 674 T3 entender e intentar para atenuar la reacción de nitración fue la producción inesperada de un producto de reacción nitrado de compuesto 1A durante el trabajo de desarrollo de la formulación. Una reacción de nitración tal tiene lugar también en otros compuestos de fórmula (I) incluyendo por ejemplo el compuesto GC-1 mostrado más adelante. A menos que este producto de reacción nitrado se haya detectado, no habría razón para determinar su genotoxicidad potencial. Sin conocimiento de toxicidad potencial (u otras características indeseables) en un producto de reacción tal, no habría, por supuesto, ningún incentivo para intentar evitar su formación. La posibilidad de aplicar la presente invención no está limitada a la estabilización de compuesto 1A. Más bien, composiciones de acuerdo con este primer aspecto de la invención deberían experimentar todas un grado de estabilización en virtud de la atenuación de la reacción de nitración que es propensa a ocurrir en la administración oral. La nitración de cualquier compuesto de Fórmula I puede conducir a alteraciones en los perfiles farmacológicos y/o toxicológicos de compuesto, o puede afectar igualmente sus propiedades farmacocinéticas. Los productos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, que comprende: (i) un compuesto de Fórmula I: 5 Fórmula I en la que: Z es H o un grupo alternativo capaz de estar sustituido con NO2 por medio de una reacción de nitración basada en el nitrito; R1 se seleccionó a partir de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo de 1 a 6 carbonos o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos; X es oxígeno (-O-), azufre (-S-), carbonilo (-CO-), metileno (-CH2-), 10 o -NH-; R2 y R3 son el mismo o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, siendo al menos uno de R2 y R3 distinto de hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; A es oxígeno (-O-), metileno (-CH2-), -CONR5-, -NR5-, o -NR5CO-; R5 es H o alquilo inferior; 15 R6 es ácido carboxílico (-CO2H), o un éster del mismo; Y es - (CH2)n, en la que n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y en el que uno o más de los grupos CH2 puede(n) estar opcionalmente sustituido(s) con halógeno, o Y es -C=C-, lo que puede estar cis o trans; y R7 es hidrógeno, o un grupo alcanoílo o aroílo, u otro grupo capaz de bioconversion para generar la estructura 20 de fenol libre (en la que R7 = H); o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. (ii) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (iii) un revestimiento entérico. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que: 25 X es oxígeno o -CH2-; A es -NH-, -O-, -CH2- o -CONR5-; R1 es H, yodo o isopropilo; R2 y R3 son cada uno independientemente halógeno o alquilo. R4 es H o metilo; 30 Y es - (CH2)n- y n es 1 ó 2; A es -NR5CO- y R5 es H; y Z es H. ES 2 369 674 T3 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el compuesto (i) se selecciona de ES 2 369 674 T3 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3 en la que el compuesto (i) es o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; o o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que se proporciona un revestimiento inerte entre esa parte de la composición que contiene el compuesto (i) y el revestimiento entérico (iii). 6. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación en la que el revestimiento entérico comprende un polímero de acrilato, un polímero de metacrilato o un copolímero de acrilato-metacrilato. 7. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que está en forma de un comprimido dotado de revestimiento entérico y que contiene los siguientes ingredientes: manitol, celulosa microcristalina, 5 hipromelosa, estearato de magnesio, agua, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), talco y citrato de trietilo. 8. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el 5% o menos del compuesto de Fórmula I se libera en al menos una hora, cuando la liberación se mide en un aparato de USP II en 500 ml de fluido gástrico simulado o HCl 0,1 N a 37°C con vel ocidad de agitación de 50 revoluciones por minuto. 10 9. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que contiene también un antioxidante, preferentemente un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido propiónico, o una sal de cualquiera de los ácidos citados, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, -tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, oleato de etilo y galato de propilo. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 en la que el compuesto (i) y el antioxidante están sustancialmente homogéneamente mezclados. 11. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, que comprenede: (i) un compuesto de Fórmula I: 20 Fórmula I en la que: Z es H o un grupo alternativo capaz de estar sustituido con NO2 por medio de una reacción de nitración basada en el nitrito; R1 se seleccionó de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo de 1 a 6 carbonos o 25 cicloalquilo de 3 a 7 carbonos; X es oxígeno (-O-), azufre (-S-), carbonilo (-CO-), metileno (-CH2-), o -NH-; R2 y R3 son el mismo o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, siendo al menos uno de R2 y R3 distinto de hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; A es oxígeno (-O-), metileno (-CH2-), -CONR5-, -NR5-, o -NR5CO-; R5 es H o alquilo inferior; 30 R6 es ácido carboxílico, o un éster del mismo; Y es - (CH2)n, donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y en el que uno o más de los grupos CH2 puede(n) estar opcionalmente sustituido(s) con halógeno, o Y es -C=C-, lo que puede estar cis o trans; y R7 es hidrógeno, o un grupo alcanoílo o aroílo, u otro grupo capaz de bioconversion para generar la estructura de fenol libre (en la que R7 = H); 35 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) al menos un antioxidante; y ES 2 369 674 T3 (iii) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el antioxidante está presente en una cantidad desde 0,0001 a 15 mmol por dosis. 13. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente comprendiendo también un ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de agentes hipolipidémicos, agentes antidiabéticos, antidepresivos, inhibidores de la resorción ósea, supresores del apetito y/o agentes antiobesidad. 14. Un procedimiento de estabilizar una composición farmacéutica adecuada para administración oral, comprendiendo la composición farmacéutica: (i) un compuesto de Fórmula I según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; 10 el procedimiento comprende proporcionar la composición con un revestimiento entérico. 15. El uso de un revestimiento entérico o un antioxidante o tanto un revestimiento entérico como un antioxidante para la reducción o prevención de nitración de dicho compuesto en una composición farmacéutica adecuada para administración oral que contiene un compuesto de Fórmula I según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en terapia. ES 2 369 674 T3 17. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento para evitar, inhibir o tratar una enfermedad seleccionada de obesidad, hipercolesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, arritmias cardíacas, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer de tiroides, glaucoma e insuficiencia cardíaca congestiva. ES 2 369 674 T3 ES 2 369 674 T3 Figura 2