Un compuesto que tiene actividad moduladora de Cds1 de fórmula (I):

en el que W es -COOH, -(CO)NH2, o -(SO2)NH2 Q es N o CH; Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de -H y halógeno; Rc está ausente o se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en -OH, -CF3, -alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, -NO2, y halo; n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2; Rd es -H o -alquilo C1-4, opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, y -Oalquilo C1-4; A se selecciona del grupo que consiste en -CReOH y -NRyRz, en el que si A es -NRyRz, m + n debe ser mayor que cero; Re es -H o -alquilo C1-4, opcionalmente alquilo C1-4 mono-o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, -Oalquilo C1-4, -CF3, y fluoro; en forma alternativa, Rd y Re se pueden tomar juntos con sus carbonos de unión para formar un anillo hidrocarbonado alifático, dicho anillo que tiene de cuatro a siete miembros, opcionalmente tiene uno o dos enlaces insaturados en el anillo, y opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en - alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, y fluoro; Ry se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Oalquilo C1-4, y bencilo opcionalmente mono- o di-sustituido con -Oalquilo C1-4, - alquilo C1-4, o halo; en forma alternativa, Rd y Ry se pueden tomar juntos con sus átomos de unión para formar un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros, con el anillo heterocíclico que tiene cero o un enlace insaturado, que tiene cero, uno, o dos miembros de carbono que es un carbonilo, que tiene cero o un miembro de heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S, -N=, -NH, y >Nalquilo C1-4 y separado del nitrógeno de la unión Ry por al menos un miembro de carbono, y opcionalmente que tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo C1- 4, -Oalquilo C1-4, y fluoro; Rz es -H o se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquil C1-4cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, piridilmetilo, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)fenilo, -C(O)piridilo, -C(O)Oalquilo C1-6, y -C(O)Obencilo, cada uno opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en- NH2, - NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, -Oalquilo C1-4, -alquilo C1-4, y halo; y en forma alternativa, Ry y Rz se pueden tomar juntos con el nitrógeno de unión para formar de otro modo un anillo hidrocarbonado alifático, dicho anillo que tiene cinco a siete miembros, opcionalmente que tiene un carbono reemplazado con >O, >S (=O)0-2, =N-, >NH, y >N(alquil C1-4), opcionalmente que tiene uno o dos enlaces insaturados en el anillo, y opcionalmente que tiene unsustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, y fluoro; y enantiómeros, diastereómeros, y sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de bencimidazoles e imidazo[4,5]piridinas sustituidos con arilo, las composiciones que los contienen y los procedimientos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

El mantenimiento de un genoma intacto es de importancia crucial para todos los organismos. La célula individual de un organismo eucariótico multicelular posee mecanismos sofisticados e intrincados para responder apropiadamente a la lesión del ADN. Tales mecanismos reparan el ADN dañado o desencadenan la muerte celular programada (apoptosis). En respuesta a la lesión del ADN, las quinasas de regulación del ciclo celular se consideran íntimamente involucradas en estos procedimientos. Estas quinasas se activan por proteínas corriente arriba, tales como ATM (ataxia-telangiectasia mutada) y ATR (ataxia-telangiectasia mutada y relacionada con rad3), y a su vez desencadenan la detención del ciclo celular por la inhibición de las proteínas tales como Cdc25A o Cdc25C. Las quinasas de regulación del ciclo celular también pueden modular la actividad de otras proteínas que se consideran involucradas en la reparación del ADN y la muerte celular programada. Los ejemplos de tales proteínas son BRCA1 y p53.

La quinasa de regulación del ciclo celular Cds1 (en el hombre también se conoce como Chk2) se conserva de las levaduras al hombre. Se ha descrito un homólogo humano del gen Cds1 de Schizosaccharomyces pombe (Tominaga, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274 (44), 31463-31467; Matsouka, S. et al. Science 1998, 282, 1893-1897; Blasina, A. et al. Curr. Biol. 1999, 9 (1), 1-10). Cds1 humano se activó rápidamente por la fosforilación en respuesta al daño de ADN en las células normales y en las células cancerosas deficientes en p53. Se observaron altos niveles de hCds1 en las células deficientes en p53. En células humanas, Cds1 ha sido implicado en la regulación por la fosforilación de proteínas tales como p53, BRCA1, Cdc25A, y Cdc25C (Ver: Lee, J. S. et al. Nature 2000, 404, 201204; Falck, J. et al. Nature 2001, 410, 842-847; y Buscemi, G. et al. Mol. Cell. Biol. 2001, 21(15), 5214-5221). Como se describe a continuación, la inhibición de Cds1 ofrece dos abordajes para aumentar la efectividad de los tratamientos de cáncer que dañan el ADN.

Las células cancerosas a menudo son deficientes en los mecanismos responsables del mantenimiento de un genoma intacto. En particular, ellas a menudo han perdido la función de p53 apropiada, que generalmente se correlaciona con la progresión de un tumor a un estado más agresivo, tal como la progresión de un estadio preinvasivo a invasivo del cáncer de colon, o de un grado bajo a grado alto del astrocitoma. Entre 30% y 70% de todos los subtipos de tumores tienen un punto de mutación en uno de las dos copias del gen p53 y han perdido el otro alelo. Las células deficientes en p53 son generalmente más resistentes a la radiación. Se piensa que la falta de iniciación de la muerte celular programada en las células cancerosas puede producir células menos sensibles a los tratamientos del cáncer por lesión del ADN. El factor de transcripción p53 es de importancia no solo para la iniciación de la muerte celular programada, sino también en la detención del ciclo celular. La pérdida de la función de p53 en consecuencia puede dejar las células cancerosas con protección limitada contra la lesión al genoma. La alteración adicional de la reparación de la lesión del ADN y la detención del ciclo celular por la inhibición de quinasas tales como Cds1 posteriormente pueden producir células cancerosas incapaces de sobrevivir después de la lesión del ADN. En consecuencia, la inhibición de Cds1 puede producir, por la eliminación de los componentes restantes de la reparación de la lesión del ADN, células cancerosas más sensibles a tratamientos tales como agentes químicos de lesión del ADN o radiación ionizante.

Las células normales, a la inversa, tienen un sistema de p53 intacto, y a menudo experimentarán la apoptosis en respuesta a los tratamientos de lesión del ADN a una dosis mucho menor que la requerida para destruir células cancerosas. En consecuencia, en tales situaciones, las células normales estarán en desventaja en comparación con las células cancerosas, y los tratamientos de cáncer con frecuencia se deben discontinuar debido a efectos secundarios serios causados por la pérdida de células normales antes de que el cáncer se haya erradicado. La inhibición de Cds1, que puede evitar la fosforilación de la quinasa y de este modo estabilizar el p53, en consecuencia puede proteger las células normales de los efectos de la radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos de lesión del ADN mientras que todavía permiten que estos agentes sean efectivos contra las células cancerosas deficientes en p53. Esto puede tener el efecto de aumentar el potencial terapéutico de estos agentes. Este panorama está respaldado por estudios de ratones deficientes en Cds1 (Ver: Hirao, A. et al. Mol. Cell. Biol. 2002, 22 (18), 6521-6532; Takai, H. et al. EMBO J,2002, 21(19), 5195-5205; WO 01/98465 A1 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, 27 de diciembre de 2001). Estos animales mostraron aumento de resistencia a la apoptosis causada por la radiación ionizante sobre sus contrapartes tipo salvaje. Por ejemplo, se demostró que estos animales se protegieron de la apoptosis de las células intestinales, células del folículo piloso, células del SNC y células del timo con respecto a sus contrapartes del tipo salvaje cuando se tratan con radiación ionizante. Los animales deficientes en Cds1 también mostraron aumento de supervivencia cuando se expusieron a la radiación ionizante. En consecuencia es lógico asumir que los inhibidores químicos de Cds1 pueden tener potencial terapéutico para la protección de los pacientes frente a los efectos secundarios perjudiciales de la radiación o agentes

quimioterapéuticos que lesionan el ADN.

Un tumor deficiente en p53 es un tumor en el que las funciones mediadas por p53 están faltantes o suprimidas debido a mutaciones genéticas en el gen que codifica p53 o a través de deficiencias o desregulación de proteínas que modulan los niveles de expresión y función del p53. Los ejemplos de tales proteínas son MDM2 y p14(ARF).

Los ejemplos adicionales de los moduladores de la regulación del ciclo celular en el desarrollo incluyen UCN-01 (CAS 112953-11-4), UCN-02, KW-2401, NSC-638850 (Kyowa Hakko/National Cancer Institute) y SB-218078 (CAS 135897-06-2) (Smith-Kline Beecham).

Las publicaciones relevantes adicionales incluyen DE 0148431 (T7570), WO 01/21771 A2, WO 02/072090 A1, WO 03/011219 A2, y White, A.W. et al. J. Med. Chem. 2000, 43(22), 4084-4097 y WO03/032984.

Los rasgos y las ventajas de la invención son evidentes para los expertos en la técnica. Sobre la base de esta divulgación, que incluyen la síntesis, descripción detallada, antecedentes, ejemplos, y reivindicaciones, los expertos en la técnica podrán realizar modificaciones y adaptaciones a las varias condiciones y usos.

Sumario de la invención

La presente invención describe compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que W es -COOH, -(CO)NH2, o -(SO)NH2; Q es N o CH; Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de -H y halógeno; Rc está ausente o se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en -OH, -CF3, -alquilo C1-4, -Oalquilo

C1-4, -NO2, y halo; n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2; Rd es -H o -alquilo C1-4, opcionalmente mono-o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que

consiste en -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4), -OH, y –Oalquilo C1-4;

A se selecciona del grupo que consiste en -CReOH y -NRyRz, en el que si A es -NRyRz, m + n debe ser mayor que cero; Re es -H o -alquilo C1-4, opcionalmente mono-o di-sustituido -alquilo C1-4 con un sustituyente seleccionado del grupo

que consiste en -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, -Oalquilo C1-4, -CF3, y fluoro; en forma alternativa, Rd y Re se pueden tomar juntos con sus carbonos de unión para formar un anillo hidrocarbonado alifático, dicho anillo que tiene cuatro a siete miembros, opcionalmente que tiene uno o dos enlaces

insaturados en el anillo, y opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, y fluoro; Ry se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -

1. Un compuesto que tiene actividad moduladora de Cds1 de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el que

W es -COOH, -(CO)NH2, o -(SO2)NH2

Q es N o CH;

Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de -H y halógeno;

Rc está ausente o se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en -OH, -CF3, -alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, -NO2, y halo;

n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;

Rd es -H o -alquilo C1-4, opcionalmente mono-o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, y -Oalquilo C1-4;

A se selecciona del grupo que consiste en -CReOH y -NRyRz, en el que si A es -NRyRz, m + n debe ser mayor que cero; Re es -H o -alquilo C1-4, opcionalmente alquilo C1-4 mono-o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, -Oalquilo C1-4, -CF3, y fluoro;

en forma alternativa, Rd y Re se pueden tomar juntos con sus carbonos de unión para formar un anillo hidrocarbonado alifático, dicho anillo que tiene de cuatro a siete miembros, opcionalmente tiene uno o dos enlaces insaturados en el anillo, y opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, y fluoro; Ry se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Oalquilo C1-4, y bencilo opcionalmente mono-o di-sustituido con -Oalquilo C1-4, alquilo C1-4, o halo;

en forma alternativa, Rd y Ry se pueden tomar juntos con sus átomos de unión para formar un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros, con el anillo heterocíclico que tiene cero o un enlace insaturado, que tiene cero, uno, o dos miembros de carbono que es un carbonilo, que tiene cero o un miembro de heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S, -N=, -NH, y >Nalquilo C1-4 y separado del nitrógeno de la unión Ry por al menos un miembro de carbono, y opcionalmente que tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo C14, -Oalquilo C1-4, y fluoro;

Rz es -H o se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquil C1-4cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, piridilmetilo, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)fenilo, -C(O)piridilo, -C(O)Oalquilo C1-6, y -C(O)Obencilo, cada uno opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en-NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -OH, -Oalquilo C1-4, -alquilo C1-4, y halo; y

en forma alternativa, Ry y Rz se pueden tomar juntos con el nitrógeno de unión para formar de otro modo un anillo hidrocarbonado alifático, dicho anillo que tiene cinco a siete miembros, opcionalmente que tiene un carbono reemplazado con >O, >S (=O)0-2, =N-, >NH, y >N(alquil C1-4), opcionalmente que tiene uno o dos enlaces insaturados en el anillo, y opcionalmente que tiene unsustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, y fluoro;

y enantiómeros, diastereómeros, y sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que W es -(CO)NH2.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q es CH.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ra y Rb son cada uno de modo independiente -H, -Cl, o -F.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ra es -H y Rb es -Cl o -F.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ra y Rb son -H.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rc está ausente o se selecciona del grupo que consiste en -OH, CH3, -CH2CH3, -F,

- Cl, -Br, -I, -CF3, y -OCH3.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rc se selecciona del grupo que consiste en -F, -Cl, -CH3, y -OCH3.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rc está ausente.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, y -C(CH3)3, en el que los miembros alquilo están opcionalmente mono-o di-sustituidos.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2OCH3, y -CH2CH2N(CH3)2.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd es -H.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Re se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, y -C(CH3)3, en el que los miembros alquilo están opcionalmente mono-o di-sustituidos.

14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Re se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2OCH3, y -CH2CH2N(CH3)2.

15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Re es -H o -CH3.

16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd y Re tomados juntos con sus carbonos de unión forman un anillo hidrocarbonado seleccionado del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, fluorociclohexilo, metoxiciclohexilo, y cicloheptilo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd y Re tomados juntos con sus carbonos de unión forman ciclopentilo o ciclohexilo.

18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ry se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, y -C(CH3)3, en el que los miembros alquilo están opcionalmente mono-o di-sustituidos.

19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ry se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, y -CH2CH2CH2CH3.

20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ry es -H o -CH3.

21. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd y Ry tomados juntos con sus átomos de unión forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, pirrolidinona, 2,3-dihidropirrol, piperidina, piperidinona, morfolina, tio,morfolina, piperazina, y piperazinona, en el que los anillos están opcionalmente sustituidos.

22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd y Ry tomados juntos con sus átomos de unión forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4metoxipiperidinilo, y 3-metilpiperidinilo.

23. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rd y Ry tomados juntos con sus átomos de unión forman un anillo de piperidina.

24. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rz es -H o se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiletilo, fenilo, bencilo, piridilmetilo, acetilo, propionilo, benzoílo, -C(O)piridilo, -C(O)OC(CH3)3, y -C(O)Obencilo, en el que cada miembro del grupo es opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido.

25. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rz se selecciona del grupo que consiste en-CH3, 4-metilbencilo, 4metoxibencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, y -C(O)C(CH3)3.

26. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ry y Rz se toman juntos con el nitrógeno de unión para formar un

anillo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, pirrolidinona, 2,3-dihidropirrol, piperidina, piperidinona, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y piperazinona, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos.

27. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ry y Rz se toman juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4-metoxipiperidinilo, y 3metilpiperidinilo.

28. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ry y Rz tomados juntos con sus átomos de unión forman un anillo de piperidina.

29. A compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: Amida del ácido 2-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(4-hidroxi-ciclohexilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (isómeros cis y trans); 2-[3-(3-dimetilamino-propoxiyfenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-Metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 2-{2-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-ilfenoxi]-etil)-piperidin-1-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 4-{2-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-etil}-piperidin-1-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 3-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 4-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 4-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 3-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(2-piperidin-2-il-etoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(2-piperidin-4-il-etoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-Metil-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(3,4-Dicloro-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;

Amida del ácido 2-{4-[2-(1-bencil-piperidin-2-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;

Amida del ácido 2-{4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-Metil-bencilo)-piperidin-4-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-4-il]-etoxi}-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-Cloro-bencilo)-piperidin-4-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(3,4-Dicloro-bencilo)-piperidin-4-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-3-iloxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-Metil-bencilo)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(3,4-Dicloro-bencilo)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-Metil-bencilo)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(3,4-Dicloro-bencilo)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-Acetil-piperidin-2-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-Acetil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-benzoil-piperidin-2-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-benzoil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; y Amida del ácido 2-[4-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.

30. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: Amida del ácido 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido cis-2-[4-(4-hidroxi-ciclohexilmetoxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-4-iloxifenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 3-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico; ter-Butil éster del ácido 4-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(3,4-dicloro-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;

40

Amida del ácido 2-{4-[2-(1-bencil-piperidin-2-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-3-iloxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-metoxi-bencilo)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-benzoil-piperidin-2-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-benzoil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; y Amida del ácido 2-[4-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.

31. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ter-Butil éster del ácido 4-[4-(5-carbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-(4-{2-[1-(3,4-diclor-bencilo)-piperidin-2-il]-etoxi}-fenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-bencil-piperidin-2-ilretoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-3-iloxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-[4-(1-bencil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[1-(4-cloro-bencilo)-piperidin-3-ilmetoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-benzoil-piperidin-2-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 2-{4-[2-(1-benzoil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; y Amida del ácido 2-[4-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.

32. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y enantiómeros, diastereómeros, y sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y enantiómeros, diastereómeros, y sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, para su uso en un procedimiento de tratar un individuo mamífero que sufre de cáncer.

34. El compuesto para su uso en un procedimiento de la reivindicación 33, en el que dicho cáncer comprende un tumor deficiente en p53.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y enantiómeros, diastereómeros, y sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, para su uso en un procedimiento de tratar un individuo que sufre de cáncer, dicho tratamiento que comprende a) administrar a dicho individuo una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y (b) dañar el ADN de dicho individuo por la administración de un tratamiento para dañar el ADN o agente de acuerdo con la fórmula (1).

36. El compuesto para su uso en un procedimiento de la reivindicación 35, en el que dicho cáncer comprende un tumor deficiente en p53.

37. Un compuesto de la reivindicación 1 isotópicamente marcado para ser detectable por PET o SPECT.

38. Un procedimiento para estudiar cáncer que comprende la etapa de usar un compuesto marcado con 18F o marcado con 18C de la reivindicación 1 como una sonda molecular de tomografía de emisión de positrón (PET).