Los compuestos de fórmula (1), sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos,

donde R1 es un radical seleccionado entre hidrógeno y alquilo; R2 se selecciona entre hidroxialquilo, fenilo,fenilo mono-sustituido y fenilo di-sustituido en posiciones 3 y4; R3 se selecciona entre fenilo, fenilo mono-sustituido y fenilodi-sustituido en posiciones 3 y 4; siendo los sustituyentes delfenilo de R2 y R3 seleccionados entre halógeno, (C1-C4)-alquilo y(C1-C4)- alcoxilo y R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alilo y homoalilo, son útiles para el tratamiento de infecciones micobacterianas, en particular para el tratamiento de infeccionesproducidas por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare complex, o Mycobacterium kansasii

Espiropiperidilrifamicinas para el tratamiento de infecciones micobacterianas.

Esta invención se refiere a nuevos derivados de rifamicina de la familia de las espiropiperidilrifamicinas, que exhiben una alta actividad antibiótica, y también a un procedimiento para su preparación.

Estado de la técnica

La tuberculosis multirresistente se define como aquella tuberculosis que está ocasionada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes simultáneamente al menos a isoniacida y rifampicina. Su incidencia se ha incrementado en los últimos años de manera alarmante en numerosas regiones a lo largo del mundo. La importancia de este problema queda patente en la decisión tomada por la OMS en 1994 de poner en marcha un plan para el control y vigilancia a nivel mundial de la tuberculosis multirresistente (cfr. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis WHO/TB/2003.320-WHO/CDS/RMD/2003.3). Entre las estrategias que se han planteado para hacer frente a este grave problema que amenaza la salud mundial, se encuentra el desarrollo de nuevos fármacos que permitan combatir con eficacia el tipo de cepas implicadas.

Los fármacos para el tratamiento de la tuberculosis se dividen en "fármacos de primera línea" y "fármacos de segunda línea". Los primeros, de mayor efectividad, resultan imprescindibles en cualquier régimen terapéutico para garantizar la curación de esta enfermedad. Solamente cuatro fármacos integran el primer grupo, a saber: isoniacida, rifampicina, pirazinamida, y etambutol. El resto de fármacos actualmente disponibles se engloban dentro de los "fármacos de segunda línea".

Para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente es necesario usar combinaciones de fármacos durante largos períodos de tiempo. Actualmente, el tratamiento de elección tiene una duración de seis meses y contempla la administración al paciente de la asociación de isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido de la administración de la asociación isoniacida y rifampicina cuatro meses más. Resulta pues de vital importancia desarrollar nuevos fármacos que permitan reforzar o mejorar el tratamiento de la tuberculosis multirre- sistente.

Por otro lado, relacionado con la epidemia del SIDA y debido al uso generalizado en la medicina moderna de fármacos antitumorales e inmunosupresores, se han incrementado las infecciones producidas por las denominadas "micobacterias atípicas" (también conocidas como "micobacterias ambientales oportunistas" o como "micobacterias no-tuberculosas"). Este término engloba a un buen número de especies diferentes de las que se desconoce tanto su modo de transmisión como sus mecanismos de resistencia a los antimicobacterianos. Dichas micobacterias atípicas se comportan como microorganismos habitualmente resistentes a los fármacos con actividad antimicobacteriana y suponen una seria amenaza. De las numerosas especies aisladas destaca por su frecuencia Mycobacterium avium-intracellulare complex, que produce serias infecciones diseminadas y que produce patología pulmonar indistinguible de la que produce M. tuberculosis. Mycobacterium avium-intracellulare complex se comporta como multirresistente a fármacos de "primera" y "segunda línea". En todos los regímenes terapéuticos se contempla la rifabutina como tratamiento de elección, asociado a un macrólido y a una quinolona. La elevada toxicidad in vivo de la rifabutina representa un inconveniente habitual. También destaca Mycobacterium kansasii que suele tener un patrón de sensibilidad mucho más variable, si bien suele exhibir resistencia a isoniacida y etambutol.

Las rifamicinas son unas sustancias químicas naturales que se aislaron por primera vez en 1959 de cultivos de Nocardia Mediterranei como una mezcla compleja de rifamicinas A-E (cfr. P. Sensi et al., Il Fármaco, Ed. Sc. 1959, vol. 14, pp. 146-147). Pertenecen a la familia de las ansamicinas, antibióticos de gran interés frente a bacterias Gram-positivas y micobacterias como M. tuberculosis. También poseen actividad frente a la DNA-dependiente RNA polimerasa bacteriana (cfr. C. Bartolucci et al., Fármaco 1992, vol. 47, p. 1367; C. Bartolucci et al., Pharm. Pharmacol. Lett, 1993, vol. 3, p. 1).

La estructura de las rifamicinas fue determinada por degradación química de la rifamicina S y por estudios espectroscópicos de RMN. Presentan como característica estructural común una cadena alifática de 17 átomos de carbono, llamada ansa, que conecta dos posiciones no adyacentes de un núcleo aromático plano cromóforo de naftohidroquinona unido por un grupo amida.

La actividad de estos compuestos es consecuencia de la inhibición específica de la RNA polimerasa bacteriana mediante la formación de un complejo 1:1 muy estable entre el fármaco y el enzima, como se ha puesto de manifiesto en una investigación sobre la rifampicina. Se ha propuesto un modelo en el que el enzima envuelve al fármaco por la cara hidrófila y por debajo del núcleo aromático, de tal forma que las posiciones C₃ y C₄ no participan en la unión. Los estudios de relación estructura-actividad llevados a cabo con distintas rifamicinas concluyen que para poder mantener la actividad inhibitoria son necesarios los siguientes elementos estructurales: grupo hidroxilo o cetona en C₁ y C₈, grupos hidroxilos en posición C₂₁ y C₂₃, una relación espacial determinada entre los grupos funcionales y un puente ansa (cfr. P. Sensi, P. Appl. Chem. 1975, vol. 41, pp. 15-29).

Se han preparado cientos de rifamicinas semisintéticas en un intento de obtener sustancias con mejores actividades biológicas; la mayor parte de ellas presentan modificaciones en las posiciones C₄ (rifamida) y C₃ (rifampicina). Estos cambios estructurales no afectan a la acción de las sustancias sobre el enzima de una forma crítica, sino que modifican otros parámetros importantes como la permeabilidad de las membranas celulares, las propiedades farmacocinéticas y la resorción (cfr. S. Lancini et al., "Structure-Activity Relationship among the Semisynthetic Antibiotics". D. Perlmann, Ed., Academic Press, N.Y. 1977, pp. 531-600).

Las espiropiperidilrifamicinas son una clase de antibióticos semisintéticos derivados de las rifamicinas en las cuales los carbonos C₃ y C₄ están incorporados a un anillo de imidazol que, a su vez, posee una piperidina espirocíclica (cfr. A. Sanfilippo et al., J. Antib. 1980, vol. 33, p. 1193; L. Marsili et al., J. Antib. 1981, vol. 34, p. 1033). El átomo de nitrógeno del anillo de la piperidina puede poseer diversos sustituyentes (restos alquilo lineales y ramificados, alquilos funcionalizados, bencilo, acetilo y etoxicarbonilo) (cfr. US 4.086.225; DE 2.825.445-A). Entre estas espiropiperidilrifamicinas, la rifabutina se ha empleado con fines terapéuticos como un multifármaco para el tratamiento de la tuberculosis y contra las infecciones Mycobacterium Avium-Mycobacterium intracellulare Complex (MAC) en pacientes con SIDA (cfr. US. 4.219.478).

De lo que se conoce en la técnica se deriva que es muy deseable proporcionar nuevos fármacos que posean actividad biológica no sólo contra la Mycobacterium tuberculosis, sino también contra las infecciones micobacterianas en general.

Explicación de la invención

Los inventores han encontrado nuevos derivados estructurales de espiropiperidilrifamicinas con actividad antimicobacteriana que es comparable, en muchos casos superior, a la que presentan los fármacos existentes en la actua- lidad.

Así, según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (1), sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, incluyendo hidratos, donde: R¹ es hidrógeno; R² se selecciona entre el grupo formado por fenilo, fenilo mono-sustituido, y fenilo di-sustituido en posiciones 3 y 4, siendo los sustituyentes del fenilo seleccionados entre el grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo y (C₁-C₄)-alcoxilo; R³ se selecciona entre el grupo formado por fenilo, fenilo mono-sustituido, y fenilo di-sustituido en posiciones 3 y 4 siendo los sustituyentes del fenilo seleccionados entre el grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo y (C₁-C₄)-alcoxilo; y R⁴ se selecciona...

1. Compuesto de fórmula (1),

sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, incluyendo hidratos, donde:

R¹ es hidrógeno;

R² se selecciona entre el grupo formado por fenilo, fenilo mono-sustituido y fenilo di-sustituido en posiciones 3 y 4, siendo los sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo y (C₁-C₄)-alcoxilo;

R³ se selecciona entre el grupo formado por fenilo, fenilo mono-sustituido y fenilo di-sustituido en posiciones 3 y 4, siendo los sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo y (C₁-C₄)-alcoxilo; y

R⁴ se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, (C₁-C₄)-alquilo; alilo, y homoalilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde, cuando R² y R³ son fenilo mono- o di-sustituido, los sustituyentes del fenilo son independientemente seleccionados entre halógeno y (C₁-C₄)-alcoxilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde el alcoxilo es un metoxilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ y R⁴ son hidrógeno; y R² y R³ son fenilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ y R⁴ son hidrógeno; y R² y R³ son 4-metoxifenilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ y R⁴ son hidrógeno; y R² y R³ son 4-fluorofenilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ y R⁴ son hidrógeno; y R² y R³ son 2-iodofenilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son fenilo; y R⁴ es alilo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son 4-metoxifenilo; y R⁴ es alilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹es hidrógeno; R² y R³ son 3,4-dimetoxifenilo; y R⁴ es alilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹es hidrógeno; R² y R³ son 4-fluorofenilo; y R⁴ es alilo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son 4-clorofenilo; y R⁴ es alilo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son 2-bromofenilo; y R⁴ es alilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son 3-bromofenilo; y R⁴ es alilo.

15. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno, R² y R³ son 2-iodofenilo; y R⁴ es alilo.

16. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son fenilo; y R⁴ es homoalilo.

17. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es hidrógeno; R² y R³ son fenilo; y R⁴ es butilo.

18. Procedimiento de preparación del compuesto definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar, en un disolvente adecuado, la 3-amino-4-iminorifamicina S de fórmula (3) con una 4-piperidona sustituida de fórmula (2) donde R¹_, R², R³ y R⁴ tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

19. Procedimiento según las reivindicación 18, donde el disolvente es un éter cíclico.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, donde el éter cíclico es el tetrahidrofurano.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-20, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, donde la base es acetato amónico.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-21, donde la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción es la temperatura de reflujo del disolvente.

24. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección micobacteriana.

25. Uso según la reivindicación 24, donde la infección micobacteriana es producida por una bacteria seleccionada entre el grupo formado por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare complex, y Mycobacterium kansasii.

26. Composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones micobacterianas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, juntamente con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

27. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso en el tratamiento de una infección micobacteriana.

28. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso según la reivindicación 27, donde la infección bacteriana se produce por una bacteria seleccionada del grupo formado por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare complex, y Mycobacterium kansasii.