Compuesto, que es dihidrato de pamoato de olanzapina

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Antecedentes de la invención

La olanzapina ha mostrado una gran promesa en el tratamiento de pacientes que padecen esquizofrenia y, en la actualidad, está siendo comercializado con este propósito. Sin embargo, dichos pacientes son, frecuentemente, no cooperativos, haciendo difícil valorar si un paciente ha recibido o no la dosis apropiada de medicación. Por lo tanto, es deseable formular la olanzapina en una formulación de liberación sostenida o de depósito para garantizar una dosis apropiada y consistente de la sustancia con fármaco y suponer la conformidad. La patente US No. 6.169.984 B1 divulga ciertas sales de pamoato de olanzapina y sus solvatos, tales como monohidrato de pamoato de olanzapina, que son útiles en la preparación de dichas formulaciones de liberación sostenida o formulaciones de depósito.

Con el fin de conseguir una formulación de liberación sostenida de 2 a 4 semanas, por ejemplo, se necesita una forma inyectable, de disolución lenta, del compuesto activo. Sorprendentemente, el pamoato de olanzapina se puede preparar en la forma dihidrato. Además, el dihidrato de pamoato de olanzapina es sustancialmente menos soluble en una solución acuosa que el monohidrato de pamoato de olanzapina. De esta manera, el dihidrato de pamoato de olanzapina tiene propiedades excelentes para su uso como una preparación de depósito.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto que es dihidrato de pamoato de olanzapina.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende dihidrato de pamoato de olanzapina y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona dihidrato de pamoato de olanzapina, que es sustancialmente puro.

La presente invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento de esquizofrenia, episodios mixtos o maníacos agudos asociados con un trastorno bipolar I, agitación asociada con la esquizofrenia, agitación asociada con trastorno bipolar I, agitación asociada con demencia o trastorno de personalidad limítrofe, que comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de dihidrato de pamoato de olanzapina.

Descripción detallada de la invención

Análisis XRPD

Se obtiene un patrón de difracción de rayos X (XRPD) en un difractómetro Siemens D5000 de rayos X para muestras de polvo, equipado con una fuente Cukα (λ = 1,54056 A) y un detector de estado sólido Kevex Si(Li), que opera a 50 kV y 40 mA. Cada muestra se analiza entre 4º y 40º en 20, con un tamaño de paso de 0,02º en 20 y una velocidad de barrido de 3,0 segundos/paso, y con 1 mm de divergencia y rendijas de recepción y una ranura de detección de 0,1 mm. El polvo seco se empaqueta en soporte ahuecado para muestras, de carga superior, y se obtiene una superficie lisa utilizando un portaobjetos de vidrio.

El dihidrato puede ser identificado por la presencia de picos de 8,1 ± 0,1, 9,8 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 16,3 ± 0,1, 21,6 ± 0,1 y 22,1 ±0,1º en 20; cuando el patrón se obtiene de una fuente de radiación de cobre (λ = 1,54056) a temperatura ambiente y 20-25% de humedad relativa. Los picos de 9,5 ± 0,1, 16,0 ± 0,1 y 20,2 ± 0,1º en 20 también son altamente indicativos de la presencia del dihidrato. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia entiende que, si bien las intensidades relativas de pico pueden variar debido a cambios en el hábito cristalino, las posiciones características de los picos del polimorfo permanecen inalteradas.

Las posiciones angulares de los picos en 2θ y los datos I/I0 correspondientes para todos los picos de dihidrato, con intensidades iguales o superiores al 10% del pico más alto, se presentan en la Tabla 2. Todos los datos en la Tabla 2 se expresan con una precisión de ± 0,1º en 2θ.

Tabla 2. Posiciones angulares de pico en 2θ para dihidrato de pamoato de olanzapina.

(Cont.)

RMN de estado sólido

Se obtiene un espectro RMN (RMN en estado sólido o RMNES) de polarización cruzada 13C/ rotación de ángulo mágico (CP / MAS) usando un espectrómetro Varian Unity Inova 400 MHz, funcionando a una frecuencia de carbono de 100,573 MHz y equipado con un accesorio completo de sólidos y una sonda Chemagnetics 4,0 mm T3. Se usan una polarización cruzada con amplitud en rampa (RAMP-CP) a 62 kHz y desacoplamiento TPPM a 62-70 kHz. Los parámetros de adquisición son los siguientes: ancho del pulso de r.f. de protón de 90º 4,0 µs, tiempo de contacto 1,0 ms, tiempo de repetición de pulso 10 s, frecuencia MAS 10,0 kHz, ancho espectral 50 kHz, y tiempo de adquisición 50 ms. Los desplazamientos químicos están referenciados al grupo metilo de hexametilbenceno (δ = 17,3 ppm) por reemplazo de muestra.

El dihidrato es analizado mediante una espectroscopia de resonancia magnética nuclear 13C (RMN) de estado sólido. Los desplazamientos químicos 13C de estado sólido reflejan la estructura molecular y el entorno electrónico de la molécula en el cristal. El espectro del dihidrato comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 15,5, 43,6, 121,5, 123,2, 124,6, 127,3, 128,3, 130,3, 136,6, 148,8 y 162,4 ppm.

Más específicamente, el dihidrato de pamoato de olanzapina puede ser caracterizado por al menos uno de los siguientes:

a) una difracción de rayos X de muestras de polvo, obtenida de una fuente de radiación de cobre a temperatura 5 ambiente, que contiene los valores de 2-theta en 8,1 ± 0,1, 9,8 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 16,3 ± 0,1, 21,6 ± 0,1 y 22,1 ± 0,1º, y

b) un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, con picos en los desplazamientos químicos siguientes 15,5, 43,6, 121,5, 123,2, 124,6, 127,3, 128,3, 130,3, 136,6, 148,8 y 162,4 ppm.

Los reactivos y los materiales para la presente invención pueden ser adquiridos o preparados mediante una diversidad de procedimientos bien conocidos por las personas con conocimientos en la materia. La olanzapina puede ser preparada por una persona con conocimientos ordinarios en la materia, por ejemplo, tal como se describe en las patentes US. Nos. 5.229.382 y 5.736.541. Además, el pamoato de olanzapina y el monohidrato de pamoato de olanzapina pueden ser preparados por una persona con conocimientos ordinarios en la materia, por ejemplo, según se expone en la patente US No. 6.169.084 B1.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "sustancialmente pura" se refiere a una forma cristalina pura del compuesto, que comprende más de aproximadamente el 90% de la forma cristalina deseada, y preferentemente, más de aproximadamente el 95% de la forma cristalina deseada.

Una persona con conocimientos ordinarios en la materia entiende que la olanzapina tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

Los ejemplos expuestos en este documento representan síntesis típicas de los compuestos de la presente invención.

Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos expuestos en la tabla siguiente tienen los significados correspondientes según se indica a continuación:

(Cont.)

Preparación 1

5 Preparación de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2.3-b][1,5] pamoato de benzodiazepina (pamoato de olanzapina véase, por ejemplo, Preparación 3 en la patente US No. 6.169.084 B1).

La olanzapina (3,12 g, 0,01 mol) es disuelta en tetrahidrofurano (50 ml) con calentamiento. Se disuelve ácido pamóico (3,88 g, 0,01... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, que es dihidrato de pamoato de olanzapina.

2. Compuesto, que es dihidrato de pamoato de olanzapina, que es sustancialmente puro, en el que el término “sustancialmente puro” se refiere a una forma cristalina pura del compuesto que comprende más del 90% de la forma cristalina deseada.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que la forma cristalina pura del compuesto comprende más del 95% de la forma cristalina deseada.

4. Composición farmacéutica que comprende dihidrato de pamoato de olanzapina y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que es administrada intramuscularmente como una formulación de depósito.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el dihidrato de pamoato de olanzapina es sustancialmente puro, en la que el término “sustancialmente puro” se refiere a una forma cristalina pura del compuesto que comprende más del 90% de la forma cristalina deseada.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la forma cristalina pura del compuesto comprende más del 95% de la forma cristalina deseada.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el portador es agua.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en terapia.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de esquizofrenia, episodios mixtos o maníacos agudos asociados con trastorno bipolar I, agitación asociada con esquizofrenia, agitación asociada con trastorno bipolar I, agitación asociada con demencia o trastorno de personalidad limítrofe.

11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, episodios mixtos o maníacos agudos asociados con trastorno bipolar I, agitación asociada con esquizofrenia, agitación asociada con trastorno bipolar I, agitación asociada con demencia o trastorno de personalidad limítrofe.