DERIVADOS DEL ÁCIDO BUTANOICO, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Compuesto de la formula (I): **Fórmula** en el cual: R se elige de un atomo de hidrogeno y un radical alquilo C1-C10;

R1 y R2, que pueden ser identicos o diferentes, se eligen de modo tal que: A.- o bien: R1 se elige a partir de: * un radical (C6-C18)arilo que presenta entre dos y cinco sustituyentes G identicos o diferentes, en donde G se selecciona del grupo de trifluorometilo; estirilo; un atomo de halogeno; un radical heterociclico aromatico monociclico, biciclico o triciclico que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, en donde los heteroarilos monociclicos se eligen a partir de piridina, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazona, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazina, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol, en donde los heteroarilos biciclicos se eligen de indolizina, isoindol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazina, pirazolopirimidina y pteridina, y en donde los heteroarilos triciclicos se eligen de acridina, fenazina y carbazol; y opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales T como se define mas adelante; un grupo Het-CO-, en el cual Het representa un radical heterociclico aromatico como se ha definido con anterioridad opcionalmente sustituido por uno o mas radicales T; una cadena alquilendiilo C1-C6; una cadena alquilenodioxi C1-C6; nitro; ciano; (C1-C10)alquilo; (C1-C10)alquilcarbonilo; (C1-C10)alcoxicarbonil-A-, en el cual A representa (C1-C6)alquileno, (C2-C6) alquenileno o un enlace; (C3- C10)cicloalquilo; trifluorometoxi; alquilamino di(C1-C10); (C1-C10)alcoxi(C1-C10)alquilo; (C1-C10)alcoxi; (C6- C18)arilo opcionalmente sustituido por uno o mas radicales T;( C6-C18)aril(C1-C10)alcoxi-(CO)n, en el cual n es 0 o 1 y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o mas radicales T; (C6-C18)ariloxi(CO)n-, en el cual n es 0 o 1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o mas radicales T; (C6-C18)ariltio, en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o mas radicales T; (C6-C18)ariloxi(C1-C10)alquil(CO)n-, en el cual n es 0 o 1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o mas radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monociclico con 5 hasta 8 miembros que comprende uno o mas heteroatomos elegidos a partir de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales T; (C6-C18) arilcarbonilo opcionalmente sustituido por uno o mas radicales T; (C6-C18)arilcarbonil-B-(CO)n-, en el cual n es 0 o 1; B representa (C1-C6)alquileno o (C2-C6)alquenileno y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o mas radicales T; (C6-C18)aril-C-(CO)n-, en el cual n es 0 o 1, C representa (C1-C6)alquileno o (C2-C6)alquenileno y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o mas radicales T; (C6-C18)arilo fundido con un heterociclo saturado o insaturado como se ha definido con anterioridad, opcionalmente sustituido por uno o mas radicales T; (C2-C10)alquinilo; en donde T se elige de un atomo de halogeno; (C6-C18)arilo; (C1-C6)alquilo; (C1-C6)alcoxi; (C1-C6)alcoxi(C6- C18) arilo; nitro; carboxilo; (C1-C6)alcoxicarboxilo; y T puede representar oxo en el caso donde este sustituye un heterociclo saturado o insaturado; o T representa (C1-C6)alcoxicarbonil(C1-C6)alquilo; o (C1- C6)alquilcarbonil((C1-C6)alquil)n-, en el cual n es 0 o 1; * un radical (C6-C18)arilo que presenta un sustituyente G, que comprende un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido o un radical heterociclico monociclico saturado, insaturado o aromatico, con hasta 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S; * un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido, fundido con un nucleo policiclico o monociclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o mas heteroatomos elegidos de oxigeno y azufre, siendo el dicho nucleo opcionalmente sustituido; * un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido, fundido con un nucleo policiclico o monociclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que comprende por lo menos un atomo de nitrogeno como heteroatomo, siendo el dicho nucleo el mismo opcionalmente sustituido; y * un radical heterociclico monociclico saturado, insaturado o aromatico, opcionalmente sustituido con hasta 8 miembros que contiene uno o mas heteroatomos elegidos de oxigeno, nitrogeno y azufre, en donde los grupos heterociclicos aromaticos son heteroarilos seleccionados del grupo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol; y, en este caso, R2 se elige de: * un radical (C6-C18)arilo, que se sustituye opcionalmente y/o se funde opcionalmente con un nucleo policiclico o monociclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, siendo el dicho nucleo opcionalmente sustituido; y * un radical heterociclico aromatico monociclico opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S; B.- o bien: R2 se elige de: * un radical (C6-C18)arilo sustituido por un radical (C6-C18)arilo, que es sustituido opcionalmente y/o se funde opcionalmente con un nucleo policiclico o monociclico saturado o insaturado con hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, siendo el dicho nucleo opcionalmente sustituido; y * un radical heterociclico aromatico monociclico opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S; y, en este caso, R1 se elige de: * un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un nucleo policiclico o monociclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o mas heteroatomos elegidos de oxigeno y azufre, siendo el dicho nucleo el mismo opcionalmente sustituido; * un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un nucleo policiclico o monociclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que tiene por lo menos un atomo de nitrogeno como heteroatomo, siendo el dicho nucleo opcionalmente sustituido; y * un radical heterociclico monociclico saturado, insaturado o aromatico, con hasta 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o mas heteroatomos elegidos de oxigeno, nitrogeno y azufre, en donde los grupos heterociclicos aromaticos son heteroarilos seleccionados del grupo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol; sus isomeros opticos, y sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables con acidos o bases, con la R2 restriccion de que si representa un radical fenilo no sustituido por un radical aromatico o heteroaromatico, R1 no puede representar un radical fenilo que este sustituido por un radical fenilo o naftilo en donde el termino "radical arilo" hace referencia a un radical aromatico carbociclico monociclico o policiclico

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/003607.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: GUERRIER, DANIEL, ZEILLER, JEAN-JACQUES, CONTARD, FRANCIS, BONHOMME, YVES, DUMAS, HERVE, FERRAND, GERARD, BERARD,ISABELLE, GUYARD-DANGREMONT,VALERIE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 6 de Abril de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/30 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D213/50 C07D 213/00 […] › Radicales cetónicos.
  • C07D213/64 C07D 213/00 […] › unido en posición 2 ó 6.
  • C07D213/65 C07D 213/00 […] › unido en posición 3 ó 5.
  • C07D213/89 C07D 213/00 […] › con heteroátomos directamente unidos al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D215/14 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D215/20 C07D 215/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D217/02 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono de los ciclos que contienen nitrógeno; Alquileno-disoquinoleínas.
  • C07D231/12 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D231/28 C07D 231/00 […] › Dos átomos de oxígeno o azufre.
  • C07D239/52 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de oxígeno.
  • C07D241/44 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D261/08 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D263/57 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › Radicales arilo o arilo sustituidos.
  • C07D265/38 C07D […] › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › [b, e]-condensados con dos ciclos de seis miembros.
  • C07D277/24 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D277/66 C07D 277/00 […] › con ciclos o sistemas cíclicos aromáticos unidos en posición 2.
  • C07D285/06 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,2,3; Tiadiazoles-1,2,3 hidrogenados.
  • C07D295/096 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D307/42 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07D307/46 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno doblemente enlazados, o dos átomos de oxígeno unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D307/60 C07D 307/00 […] › Dos átomos de oxígeno, p. ej. anhídrido succínico.
  • C07D307/79 C07D 307/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/82 C07D 307/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D307/86 C07D 307/00 […] › con un átomo de oxígeno unido directamente en la posición 7.
  • C07D307/91 C07D 307/00 […] › Dibenzofuranos; Dibenzofuranos hidrogenados.
  • C07D311/14 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › sustituidos en posición 6, e insustituidos en posición 7.
  • C07D311/16 C07D 311/00 […] › sustituidos en posición 7.
  • C07D311/18 C07D 311/00 […] › sustituidos en posición diferente a la 3 ó 7.
  • C07D311/22 C07D 311/00 […] › con átomos de oxígeno o azufre directamente unidos en posición 4.
  • C07D311/24 C07D 311/00 […] › con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo unidos directamente en posición 2.
  • C07D311/30 C07D 311/00 […] › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
  • C07D311/54 C07D 311/00 […] › sustituidos en el ciclo carbocíclico.
  • C07D311/56 C07D 311/00 […] › sin átomos de hidrógeno en la posición 3.
  • C07D311/74 C07D 311/00 […] › Benzo [b] piranos, hidrogenados en el ciclo carbocíclico.
  • C07D311/76 C07D 311/00 […] › Benzo [c] piranos.
  • C07D317/64 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Atomos de oxígeno.
  • C07D327/04 C07D […] › C07D 327/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
  • C07D333/22 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D333/28 C07D 333/00 […] › Atomos de halógeno.
  • C07D333/56 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • C07C251/58 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C59/13 C07C […] › C07C 59/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos y conteniendo uno de de los grupos OH, O-metal, — CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › conteniendo ciclos.
  • C07C59/205 C07C 59/00 […] › conteniendo ciclos.
  • C07C69/712 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › estando el grupo hidroxilo del éster eterificado por un compuesto hidroxilado cuyo grupo hidroxilo está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D213/30 C07D 213/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D261/08 C07D 261/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D263/56 C07D 263/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
  • C07D277/24 C07D 277/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/42 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07D307/46 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno doblemente enlazados, o dos átomos de oxígeno unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D311/30 C07D 311/00 […] › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
  • C07D333/16 C07D 333/00 […] › por átomos de oxígeno.
  • C07D333/22 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D333/28 C07D 333/00 […] › Atomos de halógeno.
  • C07D333/56 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.

Clasificación antigua:

  • C07C251/58 C07C 251/00 […] › de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C59/13 C07C 59/00 […] › conteniendo ciclos.
  • C07C59/205 C07C 59/00 […] › conteniendo ciclos.
  • C07C69/712 C07C 69/00 […] › estando el grupo hidroxilo del éster eterificado por un compuesto hidroxilado cuyo grupo hidroxilo está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D213/30 C07D 213/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D261/08 C07D 261/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D263/56 C07D 263/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
  • C07D277/24 C07D 277/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/42 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07D307/46 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno doblemente enlazados, o dos átomos de oxígeno unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D311/30 C07D 311/00 […] › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
  • C07D333/16 C07D 333/00 […] › por átomos de oxígeno.
  • C07D333/22 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D333/28 C07D 333/00 […] › Atomos de halógeno.
  • C07D333/56 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania.

PDF original: ES-2364150_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

La presente invención hace referencia a los derivados del ácido butanoico 4-sustituido que pueden ser utilizados en el tratamiento de la dislipidemia, la arteriosclerosis y la diabetes, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a procesos para la preparación de estos compuestos.

La invención también hace referencia a la utilización de estos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la dislipidemia, la arteriosclerosis y la diabetes.

En la mayoría de los países, las enfermedades cardiovasculares continúan siendo una de las enfermedades más importantes y la principal causa de muerte. Aproximadamente un tercio de los hombres desarrollan una enfermedad cardiovascular importante antes de los 60 años, mientras que las mujeres muestran un menor riesgo (proporción de 1 a 10). Con el paso de los años (después de los 65 años, las mujeres se vuelven tan vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los hombres), esta enfermedad aumenta aún más en escala. Las enfermedades vasculares, tales como las enfermedades coronarias, las embolias, la restenosis y las enfermedades vasculares periféricas siguen siendo la principal causa de muerte y discapacidad a nivel mundial.

Si bien la dieta y el estilo de vida pueden acelerar el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares, una predisposición genética con tendencia hacia la dislipidemia es un factor significativo en los accidentes cardiovasculares y la muerte.

El desarrollo de la arteriosclerosis parece estar asociado principalmente con la dislipidemia, que implica niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en las enfermedades coronarias, la diabetes y la obesidad.

El concepto destinado a explicar el desarrollo de la arteriosclerosis se enfocaba principalmente en el metabolismo del colesterol y en el metabolismo de los triglicéridos.

Sin embargo, desde los estudios de Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), se ha propuesto un nuevo concepto: un ciclo de la glucosa-ácido graso o ciclo de Randle, que describe la regulación del equilibrio entre el metabolismo de los lípidos en materia de triglicéridos y colesterol, y la oxigenación de la glucosa. Siguiendo este concepto, los inventores han desarrollado un programa novedoso, cuyo objetivo es encontrar compuestos novedosos que actúen simultáneamente sobre el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de la glucosa.

Los fibratos son agentes terapéuticos conocidos que tienen un mecanismo de acción a través de los “Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales” (PPAR, por sus siglas en inglés). Estos receptores son los principales reguladores del metabolismo de los lípidos en el hígado (isoforma PPARα). En los últimos 10 años, las tiazolidinedionas se han descrito como potentes agentes hipoglucemiantes en el ser humano y en los animales. Se ha informado que las tiazolidinedionas son potentes activadores selectivos de otra isoforma de PPARs: PPARγ (Lehmann et al., J. Biol. Chem., (1995), 270, 12953-12956).

Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son potentes activadores de las isoformas PPARα y PPARγ. Como resultado de esta actividad, estos compuestos tienen un importante efecto hipolipemiante e hipoglucemiante.

Más específicamente, la invención hace referencia a compuestos derivados del ácido butanoico, de la fórmula (I) indicada a continuación:

**(Ver fórmula)**

en la cual: R se elige de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo C1-C10; R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de modo tal que:

40

A. o bien:

R1 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo que presenta entre dos y cinco sustituyentes G idénticos o diferentes; en donde G tiene el significado tal como se define en la reivindicación 1;

• un radical (C6-C18)arilo presenta un sustituyente G, que comprende un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido o un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, con de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos elegidos de entre O N y S;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido, fundido a un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con de 5 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno o azufre, siendo dicho núcleo opcionalmente sustituido;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido, fundido a un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, con 5 hasta 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos elegido de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el radical heterocíclico tiene el significado tal como se define en la reivindicación 1;

y, en este caso,

R2 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo, que se sustituye opcionalmente y/o se funde opcionalmente con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de O N y S, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S;

B. o bien:

R2 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo sustituido por un radical (C6-C18)arilo, que es sustituido opcionalmente y/o se funde opcionalmente con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S;

y, en este caso,

R1 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado

o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno y azufre, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado

o insaturado con 6 hasta 8 miembros que presenta al menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, con 5 hasta 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el radical heterocíclico tiene el significado como se define en la reivindicación 1;

sus isómeros ópticos, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases,

40

45

con la restricción de que cuando R2 representa un radical fenilo no sustituido por un radical heteroaromático o aromático, entonces R1 no puede representar un radical fenilo que es él mismo sustituido por un radical naftilo o fenilo, en donde el término "radical arilo" significa un radical aromático carbocíclico policíclico o monocíclico.

Tales compuestos se han revelado en las patentes US 3378582 y FR 1476525, que describen determinados ácidos alcanóicos que presentan un sustituyente arilo, con actividad hipocolesterolémica.

Los ácidos que se pueden utilizar para formar las sales de los compuestos de la fórmula (I) son ácidos minerales u orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo, los clorhidratos, hidrobromuros, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, dihidrógenos fosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, 2-naftalenosulfonatos y para-toluenosulfonatos.

Las bases que pueden utilizarse para formar las sales de los compuestos de la fórmula (I) son bases minerales u orgánicas. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales formadas con metales y especialmente los metales de álcali, los metales alcalinotérreos y los metales de transición (tales como sodio, potasio, calcio,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

R se elige de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo C1-C10;

R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de modo tal que:

A. o bien:

R1 se elige a partir de:

• un radical (C6-C18)arilo que presenta entre dos y cinco sustituyentes G idénticos o diferentes,

en donde G se selecciona del grupo de trifluorometilo; estirilo; un átomo de halógeno; un radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, en donde los heteroarilos monocíclicos se eligen a partir de piridina, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazona, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazina, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol, en donde los heteroarilos bicíclicos se eligen de indolizina, isoindol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazina, pirazolopirimidina y pteridina, y en donde los heteroarilos tricíclicos se eligen de acridina, fenazina y carbazol; y opcionalmente sustituidos por uno o más radicales T como se define más adelante; un grupo Het-CO-, en el cual Het representa un radical heterocíclico aromático como se ha definido con anterioridad opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; una cadena alquilendiilo C1-C6; una cadena alquilenodioxi C1-C6; nitro; ciano; (C1-C10)alquilo; (C1-C10)alquilcarbonilo; (C1-C10)alcoxicarbonil-A-, en el cual A representa (C1-C6)alquileno, (C2-C6) alquenileno o un enlace; (C3C10)cicloalquilo; trifluorometoxi; alquilamino di(C1-C10); (C1-C10)alcoxi(C1-C10)alquilo; (C1-C10)alcoxi; (C6C18)arilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales T;( C6-C18)aril(C1-C10)alcoxi-(CO)n, en el cual n es 0 ó 1 y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; (C6-C18)ariloxi(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; (C6-C18)ariltio, en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; (C6-C18)ariloxi(C1-C10)alquil(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico con 5 hasta 8 miembros que comprende uno o más heteroátomos elegidos a partir de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más radicales T; (C6-C18) arilcarbonilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C6-C18)arilcarbonil-B-(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1; B representa (C1-C6)alquileno o (C2-C6)alquenileno y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; (C6-C18)aril-C-(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1, C representa (C1-C6)alquileno o (C2-C6)alquenileno y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; (C6-C18)arilo fundido con un heterociclo saturado o insaturado como se ha definido con anterioridad, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C2-C10)alquinilo;

en donde T se elige de un átomo de halógeno; (C6-C18)arilo; (C1-C6)alquilo; (C1-C6)alcoxi; (C1-C6)alcoxi(C6C18) arilo; nitro; carboxilo; (C1-C6)alcoxicarboxilo; y T puede representar oxo en el caso donde este sustituye un heterociclo saturado o insaturado; o T representa (C1-C6)alcoxicarbonil(C1-C6)alquilo; o (C1C6)alquilcarbonil((C1-C6)alquil)n-, en el cual n es 0 ó 1;

• un radical (C6-C18)arilo que presenta un sustituyente G, que comprende un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido o un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, con 5 hasta 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido, fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado

o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno y azufre, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido, fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo, siendo el dicho núcleo él mismo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los grupos heterocíclicos aromáticos son heteroarilos seleccionados del grupo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol;

y, en este caso,

R2 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo, que se sustituye opcionalmente y/o se funde opcionalmente con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S;

B. o bien:

20 R2 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo sustituido por un radical (C6-C18)arilo, que es sustituido opcionalmente y/o se funde opcionalmente con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y • un radical heterocíclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S;

y, en este caso,

R1 se elige de:

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno y azufre, siendo el dicho núcleo él mismo opcionalmente sustituido;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y • un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, con 5 hasta 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los grupos heterocíclicos aromáticos son heteroarilos seleccionados del grupo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol;

40 sus isómeros ópticos, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases, con la R2

restricción de que si representa un radical fenilo no sustituido por un radical aromático o heteroaromático, R1 no puede representar un radical fenilo que esté sustituido por un radical fenilo o naftilo en donde el término “radical arilo” hace referencia a un radical aromático carbocíclico monocíclico o policíclico.

45 2. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el cual R representa un átomo de hidrógeno, siendo R1 y R2 como se define en la Reivindicación 1, sus isómeros ópticos, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables

40

45

con ácidos o bases, con la restricción de que si R2 representa un radical fenilo no sustituido por un radical aromático

o heteroaromático, R1 no puede representar un radical fenilo que esté sustituido por un radical fenilo o naftilo.

3. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el cual R2 representa un radical bifenil opcionalmente sustituido; y

R1 se elige a partir de:

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos a partir de oxígeno y azufre, siendo el dicho núcleo él mismo opcionalmente sustituido;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, en donde los grupos heterocíclicos aromáticos son heteroarilos seleccionados del grupo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol;

Siendo R como se define en la Reivindicación 1,

sus isómeros ópticos, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.

4. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el cual R2 representa un radical bifenilo halogenado opcionalmente sustituido, preferentemente un radical bifenil 4'-halogenado opcionalmente sustituido; y

R1 se elige a partir de:

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 5 hasta 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos a partir de oxígeno y azufre, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido;

• un radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido fundido con un núcleo policíclico o monocíclico saturado o insaturado con 6 hasta 8 miembros que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo, siendo el dicho núcleo opcionalmente sustituido; y

• un radical heterocíclico monocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente sustituido con 5 hasta 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, en donde los grupos heterocíclicos aromáticos son heteroarilos seleccionados del grupo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol;

Siendo R como se define en la Reivindicación 1,

sus isómeros ópticos, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.

5. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el cual, cuando R1 representa un radical (C6-C10)arilo sustituido, el núcleo del arilo se sustituye por uno o más radicales G elegidos de:

trifluorometilo; un átomo de halógeno; estirilo; un radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende uno o más heteroátomos elegidos a partir de O, N y S, en donde los heteroarilos monocíclicos se eligen a partir de piridina, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol, en donde los heteroarilos bicíclicos se eligen a partir de indolizina, isoindol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinoleína, isoquinoleína, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazina, pirazolopirimidina y pteridina, y en donde los heteroarilos tricíclicos se eligen a partir de acridina, fenazina y carbazol; y opcionalmente sustituidos por uno o más radicales T como se define más adelante; un grupo Het-Co-, en el cual Het representa un grupo heterocíclico aromático como se ha definido con anterioridad, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; una cadena alquilendiilo C1-C6; una cadena alquilenodioxi C1-C6; amino; nitro; ciano; radical (C1-C10)alquilo; radical (C2-Ca)alquinilo; radical (C1-C10)alquilcarbonilo; radical (C1-C10)alcoxicarbonilo-A-, en el cual A representa un radical (C1-C6)alquileno, (C2-C6) alquenileno o un enlace; radical (C3-C10) cicloalquilo; radical trifluorometoxi; radical di(C1-C10)alquilamino; radical (C1-C10)alcoxi(C1-C10)alquilo; radical (C1-C10)alcoxi;

radical (C6-C18)arilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C6-C18)aril(C1-C10)alcoxi(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; radical (C6-C18)ariloxi(CO)n-, en el cual n es 0 o 1 y en el cual el arilo es opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C6-C18)ariloxi(CO)n-(C2-C6)alquenilo, en el cual n es 0 ó 1; radical (C6-C18)ariltio, en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; (C6-C18)ariloxi (C1-C10)alquil(CO)n-en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico con 5 hasta 8 miembros que comprende uno o más heteroátomos elegidos a partir de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más radicales T; radical (C6-C18)arilcarbonilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C6-C18)arilcarbonilo-B-(CO)n, en el cual n es 0 ó 1; B representa (C1-C6)alquileno o (C2-C6)alquenileno y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; radical (C6-C18)aril-C-(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1, C representa (C1-C6)alquileno o (C2-C6)alquenileno y el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales T; radical (C6-C18)arilo fundido con un heterociclo saturado o insaturado como se define con anterioridad, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C2C10)alquinilo; T se elige a partir de un átomo de halógeno; (C6-C18)arilo; (C1-C6)alquilo; (C1-C6)alcoxi; nitro; carboxilo; (C1-C6)alcoxicarboxilo; y T puede representar oxo en el caso donde este sustituye a un heterociclo saturado o insaturado; o alternativamente T representa (C1-C6)alcoxicarbonil(C1-C6)alquilo; o (C1C6)alquilcarbonil((C1-C6)alquil)n-, en el cual n es 0 ó 1;

Siendo R y R2 como se definen en la Reivindicación 1,

los isómeros ópticos del mismo, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con ácidos o bases.

6. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, elegido a partir de:

• ácido (2S)-2-[4-(5-clorotien-2-il)fenoxi]-4-fenilbutanoico;

• ácido 2-{2-[3-(4-clorofenil)acriloil]-4-metilfenoxi}-4-fenilbutanoico;

• ácido (2S)-2-[4-(benzo[b]tiofen-2-il)fenoxi]-4-fenilbutanoico;

• ácido (2S)-2-[4-(benzo[b]tiofen-3-il)fenoxi)-4-fenilbutanoico;

• ácido 4-(2-fluorofenil)-2-[4-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi]butanoico;

• ácido 4-(4-fluorofenil)-2-[4-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi]butanoico; y

• ácido (2S)-2-(4-furan-2-ilfenoxi)-4-fenilbutanoico.

7. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido (2S)-2-[4-(5-clorotien-2-il)fenoxi]4-fenilbutanoico.

8. Proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un alcohol de la fórmula R1-OH de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

**(Ver fórmula)**

(Aa) : THF / PPh3 / DIAD / temperatura ambiente (Ab) : EtOH / KOH / H2O reflujo

en cuyo esquema de reacción R1 y R2 son como se define en la Reivindicación 1, R' representa R como se ha definido con anterioridad, con la excepción de hidrógeno, siendo el compuesto (IR.) el compuesto de la fórmula (I) en el cual R representa un radical alquilo C1-C10, como se define con anterioridad, y siendo el compuesto (IOH) el compuesto de la fórmula (I) en el cual R representa –H.

9. Proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el cual R1 representa un radical arilo sustituido por un radical G, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, siendo el primer paso realizado en un disolvente polar aprótico en presencia de un complejo de paladio 0 y una base; siendo el segundo paso una reacción de saponificación opcional:

**(Ver fórmula)**

10 (Ba) : CH3OCH2CH2OCH3 / Pd(PPh3)4 / Na2CO3 / H2O (Bb) : EtOH / KOH / H2O reflujo

en cuyo esquema de reacción:

- R2 es como se define en la Reivindicación 1;

- R ' representa R, como se define en la Reivindicación 1, con la excepción de hidrógeno;

- R11 representa R1, como se define en la Reivindicación 1, con un grupo que es reactivo con el derivado de la fórmula (IV) y seleccionado especialmente de un átomo de bromo o yodo y siendo los grupos reactivos preferentes

un radical CF3SO3-, bromo y yodo; y -R12 representa R11, en el cual el grupo que es reactivo con un derivado de la fórmula (IV) se ha sustituido por el radical G.

10. Proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, utilizando compuestos 20 injertados en resina, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

**(Ver fórmula)**

en cuyo esquema R1 y R2 son tal como se define en la Reivindicación 1,

este paso que comprende los paso de injertar una resina en un ácido α-hidroxi, que luego se coloca en contacto con un alcohol de la fórmula R1-OH, siendo R1 tal como se define para la fórmula general (I), en la presencia de una fosfina, siendo la reacción realizada, a temperatura ambiente, por un tiempo que puede oscilar entre una y varias horas, siendo la resina después separada del sustrato para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) en la cual R representa hidrógeno, cuyo compuesto puede convertirse opcionalmente en un compuesto de la fórmula (I) en la cual R es tal como se define en la fórmula general (I), con la excepción del hidrógeno.

5 11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 7, u obtenida a través de un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de la 8 a la 10, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 12. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 7 u obtenido a través de un proceso de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones de la 8 a la 10, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la dislipidemia, la arteriosclerosis y la diabetes. 10 15 20

 

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