(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un heterociclo sustituido nuevo, sus composiciones farmacéuticas y su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento y prevención de los cánceres.

Antecedentes de la invención

La quimioterapia y la exposición a la radiación son actualmente las principales opciones para el tratamiento del cáncer, pero la utilidad de estos dos enfoques está seriamente limitada por los drásticos efectos adversos que tienen sobre los tejidos normales y por el frecuente desarrollo de la resistencia de las células tumorales. Por lo tanto, es bastante deseable mejorar la eficacia de dichos tratamientos de un modo que no incremente la toxicidad asociada a estos. Una vía para conseguir esto es mediante la utilización de agentes de sensibilización específicos tales como los descritos en la presente memoria.

Una célula individual se replica haciendo una copia exacta de sus cromosomas y segregando a estos después en células separadas. Este ciclo de replicación del ADN, separación y división de cromosomas está regulado por mecanismos presentes en la célula que mantienen el orden de las etapas y garantizan que cada etapa se lleve a cabo de manera precisa. En estos procesos son claves los puntos de control del ciclo celular (Hartwell et al., Science, Nov 3, 1989, 246(4930):629-34) en los que las células pueden pararse para garantizar que los mecanismos de reparación del ADN tengan tiempo para operar antes de continuar a través del ciclo hacia la mitosis. Existen dos puntos de control como estos en el ciclo celular - el punto de control G 1/S que está regulado por p53 y el punto de control G2/M que está monitorizado por la cinasa del punto de control 1 (CHK1) que es una Ser/Thr cinasa.

Como la parada del ciclo celular inducida por estos puntos de control es un mecanismo crucial por el cual las células pueden superar el daño procedente de la radio- o quimio-terapia, su anulación por nuevos agentes debería incrementar la sensibilidad de las células tumorales respecto a las terapias que dañan el ADN. Además, la anulación específica en tumores del punto de control G1/S por mutaciones en p53 en la mayoría de los tumores puede explotarse para proporcionar agentes selectivos de tumores. Un método para diseñar los quimiosensibilizantes que anulen el punto de control G2/M es desarrollar inhibidores de la cinasa reguladora clave de G2/M CHK1 y se ha mostrado que este método funciona en varios estudios de prueba de concepto. (Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).

Smithkline Beecham Corporation describe compuestos de 2-ureidotiofeno en el documento WO03029241 y compuestos de 3-ureidotiofeno en el documento WO03028731 como inhibidores de CHK1. La presente invención proporciona nuevos inhibidores CHK1 con propiedades mejoradas.

Compendio de la invención

De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto por la presente un compuesto nuevo que es un potente inhibidor de la cinasa CHK1 y por ello posee la capacidad de prevenir la parada del ciclo celular en el punto de control G2/M en respuesta a un daño al ADN. Este compuesto es útil de acuerdo con ello por su actividad antiproliferativa (tal como anti-cáncer) y por lo tanto es útil en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en animales de sangre calienta como el ser humano.

La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de dicho compuesto. Además, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes proporcionan composiciones farmacéuticas y un método para el uso de dicho compuesto en el tratamiento del cáncer.

Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de patologías asociadas con la parada del ciclo celulares y la proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Descripción Detallada de la Invención

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**(Ver fórmula)**

En otra realización la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde uno o más de los átomos es un radioisótopo del mismo elemento.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con el cáncer.

En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad neoplásica tal como cáncer cervical, cáncer de la cabeza y cuello, carcinoma de mama, ovarios, pulmón (no de pequeñas células), páncreas, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso periférico y central, y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma.

En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas (que incluyen enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares).

Estos usos médicos son los que se indican a continuación : Un método para limitar la proliferación celular en el ser humano o animales que comprende administrar a dicho ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Estos usos médicos son los que se indican a continuación : Un método para inhibir la cinasa CHK1 que comprende administrar a un ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece cáncer que comprende administrar a dicho ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un método de tratamiento profiláctico del cáncer que comprende administrar a un ser humano o animal que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece una enfermedad neoplásica tal como cáncer cervical, cáncer de la cabeza y cuello, carcinoma de mama, ovarios, pulmón (no de pequeñas células), páncreas, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores tales como melanomasarcomas que incluyen fibrosarcoma y osteosarcoma, tumores malignos de cerebro, que comprende administrar a dicho ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula

(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece una enfermedad proliferativa tal como las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares que comprende administrar a dicho ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un método de tratamiento del cáncer por administración a un ser humano o animal un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una agente anti-tumoral.

Un método de tratamiento del cáncer por administración a un ser humano o animal un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente que daña el ADN.

Un método para el tratamiento de infecciones asociadas con el cáncer que comprende administrar... [Seguir leyendo]

1. (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-ureido-tiofen-2-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente antitumoral en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

3. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente que daña el ADN en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto del a reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento.

6. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

7. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad neoplásica tal como carcinoma de mama, ovarios, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas, incluyendo CLL y CML, tumores del sistema nervioso periférico y central, y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma.

8. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas que incluyen enfermedades cardiovasculares autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.

9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición de la actividad de la cinasa CHK1.

10. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para uso en la limitación de la proliferación celular.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con cáncer.