El uso de un compuesto de fórmula (I) R es hidrógeno o metilo;

24 R1 es hidroxi o un grupo alquilo o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; X es un grupo divalente seleccionado de metileno (-CH2-) o fluorometileno (-CHF-), o es un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de oxígeno (-O-) o nitrógeno (-NR'-) en el que R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C1-C6; o una sal farmacéutica aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar trastornos de la proliferación celular producidos por y/o asociados a una actividad de proteincinasa alterada que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de ese compuesto

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de pirrolo-pirazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de cáncer y trastornos de proliferación celular. Discusión de los antecedentes

La disfunción en proteincinasas (PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. Las actividades potenciadas de las PK también participan en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas.

Las PK también participan en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar una función importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general a la disfunción o desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 -465.

Entre las diversas proteincinasas conocidas en la técnica implicadas en el crecimiento de células cancerosas están las cinasas Aurora, en particular Aurora 2.

Se ha encontrado que Aurora 2 se expresaba en exceso en varios tipos de tumores diferentes. Su locus génico se encuentra en 20q13, una región cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres incluyendo los de mama [Cancer Res. 1999, 59(9), 2041-4] y colon.

La amplificación de 20q13 está relacionada con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar y un aumento en la expresión de Aurora 2 es indicativo de un mal pronóstico y de disminución del tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94(17), 1320-9]. Para una referencia general a la función de Aurora 2 en la función centrosómica anormal en cáncer véase también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589 -595. RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es un objetivo de la invención proporcionar compuestos que sean útiles en terapia como agentes contra un conjunto de enfermedades producidas por y/o asociadas a una actividad de proteincinasa desregulada y, más particularmente la actividad de cinasas Aurora.

Es otro objetivo proporcionar compuestos que estén dotados de actividad inhibidora de

proteincinasa y, más particularmente actividad inhibidora las cinasas Aurora.

Los presentes inventores han descubierto ahora que algunos pirrolo-pirazoles y derivados de los mismos están dotados de actividad inhibidora de proteincinasa, por ejemplo, actividad inhibidora de cinasas Aurora.

Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, pero no se limitan a: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas; esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, que incluye carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido a la función clave de PK y cinasas Aurora en la regulación de la proliferación celular, estos pirrolo-pirazoles también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de la proliferación celular tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas.

Por consiguiente, en una primera realización, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento para tratar trastornos de la proliferación celular producidos por y/o asociados a una actividad de proteincinasa alterada que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R es hidrógeno o metilo; R1 es hidroxi o un grupo alquilo o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; X es un grupo divalente seleccionado de metileno (-CH2-) o fluorometileno (-CHF-), o es un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de oxígeno (-O-) o nitrógeno (-NR'-) en el que R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6;

10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El medicamento anterior permite el tratamiento de trastornos de la proliferación celular producidos por y/o asociados a actividad de cinasas Aurora alterada. En una realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno de la proliferación celular es cáncer.

15 Tipos específicos de cáncer que pueden tratarse incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimatoso, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

20 La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R es hidrógeno o metilo; R1 es hidroxi o un grupo alquilo o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; X es un grupo divalente seleccionado de metileno (-CH2-) o fluorometileno (-CHF-), o es un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de oxígeno (-O-) o nitrógeno (-NR'-) en el que R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también incluye procedimientos para sintetizar los pirrolo-pirazoles de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas que conlleva la misma se obtendrán fácilmente a medida que la misma se entienda mejor por referencia a la siguiente descripción detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la técnica se conocen varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de proteincinasa. Entre ellos, los 3-carboxamido-pirazoles y los 3-ureido-pirazoles y derivados de los mismos se han desvelado como inhibidores de proteincinasa en las solicitudes de patente internacional WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02/70515, todas a nombre del propio solicitante.

También se han desvelado dos compuestos bicíclicos condensados que comprenden restos de pirazol y que poseen actividad inhibitoria de cinasas en los documentos WO 00/69846, WO 02/12242, además del documento WO 03/028720 y la solicitud todavía sin publicar

PCT/EP03/04862 (que reivindica prioridad de la solicitud de patente de EE.UU. 60/381092 presentada el 17 de mayo de 2002), todas a nombre del propio solicitante. Además de los anteriores, en el documento WO 02/30927 a nombre de Pierre Fabre Medicament se desvelan derivados de aminofenil-piperazina o aminofenil-piperidina que poseen 5 actividad inhibitoria hacia proteinpreniltransferasas.

Los compuestos de la presente invención se encuentran dentro del alcance de la fórmula general del documento WO 02/12242 anteriormente mencionado, pero no se ejemplifican específicamente en dicho documento.

1. El uso de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R es hidrógeno o metilo; R1 es hidroxi o un grupo alquilo o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; X es un grupo divalente seleccionado de metileno (-CH2-) o fluorometileno (-CHF-), o es un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de oxígeno (-O-) o nitrógeno (-NR'-) en el que R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C1-C6;

o una sal farmacéutica aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar trastornos de la proliferación celular producidos por y/o asociados a una actividad de proteincinasa alterada 15 que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de ese compuesto. 2. El uso según la reivindicación 1 para tratar trastornos de la proliferación celular producidos por y/o asociados a una actividad de cinasas Aurora alterada. 3. El uso según la reivindicación 2, en el que la cinasa Aurora es Aurora 2.

20 4. El uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno de la proliferación celular se selecciona del grupo que está constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que el cáncer se selecciona del grupo que está constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje 25 mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimatoso, tumores del sistema nervioso central y

periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. 6. El uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno de la proliferación celular se selecciona del grupo que está constituido por hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.

7. El uso según la reivindicación 1 que comprende además someter al mamífero en necesidad del mismo a una pauta de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos 10 un agente citostático o citotóxico. 8. El uso según la reivindicación 1, en el que el mamífero en necesidad del mismo es un ser humano. 9. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir la actividad de la cinasa Aurora 2 que comprende poner en contacto 15 dicha cinasa con una cantidad eficaz de dicho compuesto. 10. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R es hidrógeno o metilo; R1 es hidroxi o un grupo alquilo o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; X es un grupo divalente seleccionado de metileno (-CH2-) o fluorometileno (-CHF-), o es un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de oxígeno (-O) o nitrógeno (-NR'-) en el que R' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 10, en el que R es hidrógeno o metilo; R1 se selecciona de hidroxi, metilo o metoxi; R2 es un átomo de hidrógeno o de flúor; X se selecciona de metileno, fluorometileno, -O-o -NR' en el que R' es como se define en la reivindicación 10.

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que está constituido por:

(1) N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4metilpiperazin-1-il)benzamida;

(2) N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4etilpiperazin-1-il)benzamida;

(3) N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4isopropilpiperazin-1-il)benzamida;

(4) N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-4-(4ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida;

(5) 4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}benzamida;

(6) N-(5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-4-piperidin1-ilbenzamida;

(7) 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il}benzamida;

(8) N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-morfolin4-ilbenzamida;

(9) 4-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}benzamida;

(10) N-{5-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4metilpiperazin-1-il)benzamida;

(11) N-{5-[(2R)-2-metil-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4metilpiperazin-1-il)benzamida;

(12) N-5-[(2R)-2-metil-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4etilpiperazin-1-il)benzamida;

(13) N-{5-[(2R)-2-metil-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4isopropilpiperazin-1-il)benzamida;

(14) N-{5-[(2R)-2-metil-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida;

(15) 4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-{5-[(2R)-2-fenilpropanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il}benzamida;

(16) N-{5-[(2R)-2-fenilpropanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-piperidin-1ilbenzamida;

5 (17) 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-{5-[(2R)-2-metil-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il}benzamida;

(18) N-{5-[(2R)-2-metil-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-morfolin4-ilbenzamida;

(19) 4-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-N-{5-[(2R)-2-fenilpropanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,410 c]pirazol-3-il}benzamida.

13. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales

farmacéuticamente aceptables de los mismos según la reivindicación 10, procedimiento que

comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en las que R y X son como se definen en la reivindicación 10, Q es un grupo alquilo inferior, t-Bu representa terc-butilo y Z es hidroxi o un grupo saliente adecuado, de manera

**(Ver fórmula)**

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) en condiciones ácidas de manera que se

obtenga un compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 10 y Z' representa hidroxi o un grupo saliente adecuado, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) en condiciones básicas de manera que

se obtenga el compuesto correspondiente de fórmula (I) y, si se desea, convertirlo en una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que dentro de los compuestos de fórmula (II) Q representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que Q es metilo o etilo.

16. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que dentro de los compuestos de fórmula (III) y (VI) Z y Z' son cada uno independientemente hidroxi o un átomo de halógeno.

17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el átomo de halógeno es cloro.

18. El procedimiento según la reivindicación 13, en que la etapa (b) se lleva a cabo en condiciones ácidas en presencia de ácido clorhídrico, trifluoroacético o metanosulfónico.

19. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la etapa (d) se lleva a cabo en condiciones básicas en presencia de hidróxido de sodio, potasio o litio, o de una amina terciaria tal como trietilamina.

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 10, y al menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 20 que comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos.

22. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 10 o composiciones farmacéuticas del mismo como se definen en la reivindicación 20, y uno o más agentes quimioterapéuticos como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerosa.

23. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 10 para uso como un medicamento.