DERIVADOS DE PIRIMIDINAS INHIBIDORES DEL HIV.

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del HIV (virus de inmunodeficiencia humana). La invención se refiere adicionalmente a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere también al uso de dichos compuestos para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de HIV. Están descritos en la técnica compuestos estructuralmente relacionados con los presentes compuestos. Los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825 describen aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del HIV. El documento WO 97/19065 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de proteínas quinasas. El documento WO 00/62778 se refiere a inhibidores de proteínas tirosinas quinasas cíclicas. El documento WO 98/41512 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de proteínas quinasas. El documento US 5.691.364 describe derivados de benzamidina y su uso como anticoagulantes. El documento WO 00/78731 describe derivados de 5-ciano-2-aminopirimidina como inhibidores de KDR quinasa o FGFr quinasa útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen una capacidad mejorada para inhibir la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (HIV), en particular tienen una capacidad mejorada para inhibir la replicación de cepas mutantes, es decir, cepas que se han hecho resistentes a fármaco(s) de la técnica anterior (cepas de HIV resistentes a fármacos o multi-fármacos). La presente invención se refiere al siguiente compuesto de fórmula (I): compuesto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo que tiene la siguiente estructura: un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera del mismo. Como se usa con anterioridad o con posterioridad, un grupo alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C2-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono como etilo, propilo, 1- metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono. El término halo es genérico para flúor, cloro, cromo y yodo. Para un uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en la que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser usadas también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas, está previsto que comprendan las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas y terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estas últimas pueden ser convenientemente obtenidas tratando la base con estos ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, 2   maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfánico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Inversamente, la forma de sal puede ser convertida mediante tratamiento con un álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protónicos ácidos pueden ser convertidos en sus formas de sales de adición de metales no tóxicos terapéuticamente activas o de aminas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias como metilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-Dglucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hibrapamina, y sales como, por ejemplo, arginina, lisina, y similares. Inversamente, la forma de sal puede ser convertida mediante tratamiento con un ácido en la forma de ácido libre. La expresión sal de adición comprende también los hidratos y formas de adición de disolventes que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de estas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. La expresión amina cuaternaria, como se usa con anterioridad, define las sales de amonio cuaternario que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado como, por ejemplo un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo o haluro de arilalquilo, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden ser usados también otros reactantes con buenos grupos lábiles como trifluorometano-sulfonatos, alquil-metanosulfonatos y alquil-ptoluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un átomo de nitrógeno con carga positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede ser introducido usando resinas de intercambio iónico. Las formas de N-óxidos de los presentes compuestos, está previsto que comprendan los compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios son oxidados hasta el denominado N-óxido. Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras. La expresión formas estereoquímicamente isómeras como se usa con anterioridad define todas las posibles formas estereoisómeras que pueden poseer los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. Salvo que se mencione o se indique otra cosa, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isómeras, conteniendo dichas mezclas todos lo diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, así como cada una de las formas isómeras individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferentemente menos de 5%, en particular menos de 2% y, lo más preferentemente, menos de 1% de los otros isómeros. Por tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) es especificado, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por un experto en la técnica. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) están destinadas obviamente a estar incluidas en el alcance de esta invención. Para alguno de los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo que tiene la siguiente estructura un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto es una forma estereoquímicamente isómera de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo que tiene la siguiente estructura un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una amina cuaternaria del mismo. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en que el compuesto es 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) que tiene la siguiente estructura un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable ona amina cuaternaria del mismo. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, en que el compuesto es 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo (E). 5. Un compuesto según la reivindicación 3, en que el compuesto es una sal de adición farmacéuticamente aceptable de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrilo (E). 6. Un compuesto según la reivindicación 5, en que el compuesto es la sal de ácido clorhídrico de 4-[[4-[[4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E). 7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en que el compuesto es 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (Z) que tiene la siguiente estructura 19   un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una amina cuaternaria del mismo. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en que el compuesto es 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo (Z) que tiene la siguiente estructura un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una amina cuaternaria del mismo. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para ser usado como una medicina. 10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de HIV (virus de inmunodeficiencia humana). 11. El uso de un compuesto según la reivindicación 10, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de HIV resistente a fármacos. 12. El uso según la reivindicación 10 o 11, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección de HIV. 13. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 está en la forma de nanopartículas que tienen un modificador superficial adsorbido sobre su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de partículas eficaz de menos de 1.000 nm. 15. Una composición según la reivindicación 14, en la que el modificador superficial es un tensioactivo no iónico o aniónico. 16. Un proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. Un producto, que contiene (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y (b) otro compuesto anti-retroviral, en forma de una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección de HIV. 18. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y (b) otro compuesto anti-retroviral. 19. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y otro compuesto antiretroviral. 20. Un producto, composición o combinación farmacéutica según las reivindicaciones 17, 18 ó 19, en que el otro compuesto anti-retroviral es un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósidos. 21. Un producto, composición o combinación farmacéutica según la reivindicación 20, en que el inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósidos se selecciona entre zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamibudina, estavudina o abacavir. 22. Un producto, composición o combinación farmacéutica según las reivindicaciones 17, 18 ó 19, en que el otro compuesto anti-retroviral es un inhibidor de transcriptasa inversa de tipo nucleótido. 23. Un producto, composición o combinación farmacéutica según la reivindicación 22, en que el inhibidor de transcriptasa inversa de tipo nucleótido es tenofovir. 24. Un producto, composición o combinación farmacéutica según las reivindicaciones 17, 18 ó 19, en que el otro   compuesto anti-retroviral es un inhibidor de proteasa. 25. Un producto, composición o combinación farmacéutica según la reivindicación 24, en que el inhibidor de proteasa se selecciona entre indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, nelfinavir, amprenavir, BMS-232632 o VX-175. 26. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera del mismo. 27. Un compuesto según la reivindicación 26, en que el compuesto es 28. Un compuesto según la reivindicación 26, en que el compuesto es una forma estereoquímicamente isómera de o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Un compuesto según la reivindicación 26, en que el compuesto es una forma estereoquímicamente isómera de 21   30. Un compuesto según la reivindicación 29, en que el compuesto es 31. Un compuesto según la reivindicación 26, en que el compuesto es una sal de adición farmacéuticamente aceptable de 32. Un compuesto según la reivindicación 31, en que el compuesto es 33. Una dispersión sólida, que comprende: (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. 34. Una dispersión sólida según la reivindicación 33, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6. 22   35. Una dispersión sólida según la reivindicación 34, que comprende un compuesto según la reivindicación 4. 36. Una dispersión sólida según la reivindicación 33 a 35, en la que el polímero soluble en agua es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 5.000 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa a 2% (p/v). 37. Una dispersión sólida según la reivindicación 36, en la que el polímero soluble en agua es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 700 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa a 2% (p/v). 38. Una dispersión sólida según la reivindicación 37, en la que el polímero soluble en agua es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa a 2% (p/v). 39. Una dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38, en la que el polímero soluble en agua se selecciona entre alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil-alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y poli-sacáridos, ácido algínico o sus sales de metales alcalinos y amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano, poli(ácidos acrílicos) y sus sales, poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilatos, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, poli(óxidos de alquileno), copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno y ciclodextrinas. 40. Una dispersión sólida según la reivindicación 39, en la que el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa. 41. Una dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 40, que está en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b). 42. Una dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 40, en la que la dispersión sólida es un sistema que tiene dominios o regiones pequeñas en los que una fase amorfa, microcristalina o cristalina (a) o amorfa, microcristalina o cristalina (b) o ambas, están dispersadas más o menos uniformemente en otra fase que comprende (b) o (a) o una solución sólida que comprende (a) y (b). 43. una partícula, que consiste en una dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 42. 44. Una partícula según la reivindicación 43 en que la partícula tiene un tamaño de partículas de menos de 600 µm. 45. Una partícula según la reivindicación 44, en que la partícula tiene un tamaño de partículas de menos de 400 µm. 46. Una partícula según la reivindicación 45, en que la partícula tiene un tamaño de partículas de menos de 125 µm. 47. Un proceso para preparar una dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 46, que comprende las etapas de disolver los dos componentes (a) y (b) en un disolvente apropiado y pulverizar la solución resultante a través de la boquilla de un secador por aspersión seguido de la evaporación del disolvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas. 23