Compuestos de la fórmula I en la que R1 es metilo, etilo, ciclopropilo,

ciclobutilo, isopropilo, tert.butilo, metoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-metil-tiazolilo, morfolinilmetilo o fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; R4 es fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo o tiomorfolilo, en los que fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo y tiomorfolilo están opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, ciano, trifluormetilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo; R5 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilalquilo o aminocarbonilalquilo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; y de la están excluidas: la N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida; la 2-cloro-N-(2-metil-4-pirimidinil)-p-toluenosulfonamida; la N-(2-(dimetilamino)-6-metil-5-propil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida; la 2, 4, 5-tricloro-N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida y la 4-cloro-N-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-bencensulfonamida

**(Ver fórmula)**

5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina, útiles como inhibidores de 11b-HSD1 (T2D).

La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I y a sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

R2

R5

(I) 10 en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo,

arilalquilo, ariloxialquilo, amino o aminoalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo o arilo;

15 R4 es fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo o tiomorfolilo, en el que fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo y tiomorfolilo están opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, ciano, trifluormetilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo; R5 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilalquilo o aminocarbonilalquilo; y de la que están excluidas: la N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida; la 2-cloro-N-(2-metil-4-pirimidinil)-p-toluenosulfonamida; la N-(2-(dimetilamino)-6-metil-5-propil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida; y la 2, 4, 5-tricloro-N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida.

25 Los glucocorticoides (cortisol en los humanos, corticosteronas en los ratones y las ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y hemostáticos y constituyen un componente clave de respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores intracelulares de glucocorticoides y, en algunos tejidos, a través de receptores mineralocorticoides; ambos son factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides en los tejidos diana depende no solo de las concentraciones de esteroides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de las enzimas intracelulares que determinan de modo crítico hasta qué punto los glucocorticoides van a tener acceso a los receptores en formas activas. Las 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas (11beta-HSD) catalizan la interconversión del principal 11hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en los hombres) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en los hombres).

La enzima 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-HSD1) interconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando un papel importante en la modulación local de la concentración de agonistas celulares y de este modo en la activación de receptores de corticosteroides en los tejidos diana. En un estudio

40 reciente realizado por F. Hoffmann-La Roche se analizan las diferencias de expresión genética en personas delgadas y obesas, empleando la tecnología de ordenamiento genético con el fin de identificar los cambios específicos de expresión genética que puedan estar asociados con la resistencia a la insulina o a un metabolismo alterado. Este estudio pone de manifiesto que el mRNA de la 11beta-HSD1 está regulado hasta el doble en el tejido adiposo de individuos obesos. Además, la sobreexpresión de la 11beta-HSD1 en adipocitos de ratones conduce a la

45 obesidad visceral y a un fenotipo similar al síndrome X (Masuzaki H. y col., Science, 7 de diciembre de 2001; 294(5549), 2166-70). Tomados en su conjunto, estos datos apoyan en gran manera el rol importante de la 11betaHSD1 en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de glucosa y de los parámetros lípidos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lípidos elevados y/o reducir el peso de los sujetos obesos.

50 La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la 11beta-HSD1 en los hombres puede tener efectos beneficiosos se obtuvo utilizando la carbenoxolona, un fármaco anti-úlcera que inhibe tanto la 11beta-HSD1 como la enzima afín 11beta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un incremento de la sensibilidad a la insulina, que indica que la inhibición de la 11beta-HSD1 puede reducir los niveles de cortisol celular y por ello minimizar sus efectos nocivos (Walker y col. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).

La 11beta-HSD1 se expresa en muchos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos lisos vasculares, el páncreas y el cerebro. Su actividad depende de la NADP(H) y tiene una afinidad relativamente baja con su sustrato (si se compara con la 11beta-HSD2). La 11beta-HSD1 de materiales homogeneizados de tejidos y si se purifica es bidireccional, presentando reacciones tanto de 11beta-deshidrogenasa como de 11beta-reductasa, con una mayor estabilidad en la actividad de deshidrogenasa (P.M. Stewart y Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249–324). Sin embargo, cuando se ensaya la actividad de la enzima en células intactas, predomina la actividad de la 11beta-reductasa, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas 11-ceto inertes. Tal regeneración de glucocorticoides incrementará los niveles de glucocorticoides intracelulares efectivos y, de este modo, ampliará la actividad de los glucocorticoides. Esta concentración elevada de cortisol celular es la que puede conducir a una producción mayor de glucosa en el hígado, a la diferenciación de adipocitos y a la resistencia a la insulina.

La inhibición de la 11beta-HSD1 podría no solo reducir los síntomas típicos asociados al síndrome X/diabetes, sino también ser segura y no tener efectos secundarios importantes. Los estudios sobre el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia del desarrollo de inhibidores específicos de 11beta-HSD1. La inhibición de la enzima 11beta-HSD2 es mal tolerada y se traduce en un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la 11beta-HSD1 debería tolerarse bien porque se ha encontrado que los ratones “knockout” 11beta-HSD1 están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev

Y. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23 de diciembre de 1997; 94(26), 14924-9). De forma similar, si se someten a inanición, estos ratones tienen una activación atenuada de enzimas hepáticas clave que intervienen en la gluconeogénesis. Además, estos ratones tienen mejores perfiles de lípidos y de lipoproteínas, lo cual sugiere que la inhibición de la HSD1 podría ser muy segura y eficaz. Los artículos recientes indican que los inhibidores de la 11beta-HSD1 podrían ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea alta (Masuzaki H. y col., J. Clin. Invest., julio de 2003; 112(1), 83-90; Rauz S. y col., Q. J. M., julio de 2003; 96(7), 481-90), mejorar el conocimiento (Sandeep, T.C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 27 de abril de 2004; 101(17), 6734-9) o mejorar las deficiencias que conlleva la enfermedad de Alzheimer. Considerada en su conjunto, la inhibición de la 11beta-HSD1 podría ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas de la diabetes, la obesidad y otras enfermedades.

La EP 0 601 386, EP 0 379 806, WO 03/099773 y EP 0 633 259 citan derivados de piridina, la WO 01/90091 cita derivados de tiazol.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son en particular inhibidores de la 11b-HSD1 (T2D) y despliegan selectividad contra la enzima afín, la 11beta-HSD2. Por consiguiente, los compuestos que son inhibidores específicos de la 11beta-HSD1 (T2D) pueden utilizarse en una estrategia p.ej. para reducir los niveles de glucosa en la sangre y para normalizar los parámetros lípidos en pacientes diabéticos de tipo 2 modulando la concentración local del glucocorticoide activo, el cortisol, en el tejido diana (hígado, tejido adiposo).

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.

Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además en la profilaxis y/o el tratamiento de la alta presión ocular, el conocimiento, la enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración.

Son objetos de la presente invención de por sí los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres ya mencionados... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

R2

R5

(I) en la que 5 R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, isopropilo, tert.butilo, metoximetilo, ciclopropilmetoximetilo,

2-metil-tiazolilo, morfolinilmetilo o fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; R4 es fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo o tiomorfolilo, en los que fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo,

10 piperidilo, morfolilo y tiomorfolilo están opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, ciano, trifluormetilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo; R5 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilalquilo o aminocarbonilalquilo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; y de la están excluidas: la N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida; la 2-cloro-N-(2-metil-4-pirimidinil)-p-toluenosulfonamida; la N-(2-(dimetilamino)-6-metil-5-propil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida; la 2, 4, 5-tricloro-N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-bencenosulfonamida y la 4-cloro-N-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-bencensulfonamida.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 es hidrógeno.

3. Compuestos según según la reivindicación 1,, en los que R2 es metilo. 25

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R3 es hidrógeno.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R5 es hidrógeno.

30 6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R5 es metilo.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R4 es fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo o piperidilo, en los que fenilo, naftilo, tiofenilo, quinolilo y piperidilo están opcionalmente sustituidos por uno

o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, halógeno, alcoxi, trifluormetilo, arilo, 35 oxazolilo y piridinilo.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R4 es fenilo sustituido por uno

o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, trifluormetilo,

fenilo y oxazolilo. 40

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R4 es fenilo, naftilo, quinolilo

o piperidilo.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R4 es tiofenilo, morfolilo o

45 tiomorfolilo, en los que tiofenilo, morfolilo y tiomorfolilo están opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, ciano, trifluormetilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 elegidos entre:

50 3-cloro-2-metil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida; (2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; (2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido bifenil-4-sulfónico;

21

(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido quinolina-8-sulfónico; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metil-bencenosulfonamida; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-3-metoxi-bencenosulfonamida; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-metoxi-5-metil-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-4-metoxi-bencenosulfonamida; 5-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-metoxi-bencenosulfonamida; 5-fluor-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-benceno-sulfonamida; 3,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-4-(1,3-oxazol-5-il)-bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 2,3-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfónico; 3-cloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-4-trifluormetil-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido piperidina-1-sulfónico; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido bifenil-4-sulfónico; 2,5-difluor-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; N-(2-tert-butil-pirimidin-4-il)-3,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-(2-tert-butil-pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metil-bencenosulfonamida; (2-tert-butil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; N-(2-tert-butil-pirimidin-4-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida; N-(2-tert-butil-pirimidin-4-il)-4-(1,3-oxazol-5-il)-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-etil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-etil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 4-cloro-N-(2-etil-pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; (2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; (2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfónico; 2,4-dicloro-N-(2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 3,4-dicloro-N-(2-metoximetil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclopropilmetoximetil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; 3-cloro-2-metil-N-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; (2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; 3-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-N-dimetil-bencenosulfonamida; 3,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-N-metil-bencenosulfonamida; 3-cloro-2-metil-N-(2-fenil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; y 3-cloro-2-metil-N-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, elegidos entre: 3-cloro-N-(2-metoximetil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; (2,5,6-trimetil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; 4,5-dicloro-2-fluor-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 2,4-difluor-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 2-cloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 4-cloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-5-metil-bencenosulfonamida; 2,5-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico; 2,4-dicloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 4-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclopentil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; (2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-fenil-tiofeno-2-sulfónico; 3-cloro-N-(2-ciclopropilmetoxi-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; 2-[(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-amino]-N,N-dimetil-acetamida; N-bencil-3-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-ciclopropilmetil-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida y

3-cloro-2-metil-N-(6-fenil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 elegido entre: 3-cloro-2-metil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida; (2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; (2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido bifenil-4-sulfónico; 5-fluor-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; 3,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-4-(1,3-oxazol-5-il)-bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 2,3-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfónico; 3-cloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-4-trifluormetil-bencenosulfonamida; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; (2-isopropil-pirimidin-4-il)-amida del ácido bifenil-4-sulfónico; 2,5-difluor-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida; N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; N-(2-tert-butil-pirimidin-4-il)-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-etil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-etil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-2-metil-bencenosulfonamida; (2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; (2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfónico; 2,4-dicloro-N-(2-ciclobutil-pirimidin-4-il)-6-metil-bencenosulfonamida; 3-cloro-N-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-2-N-dimetil-bencenosulfonamida; y 3,4-dicloro-N-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-N-metil-bencenosulfonamida.

14. Un proceso para la obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula

R2 R3

NHR5

A

en presencia de un compuesto de la fórmula

R4

Cl 40 en las que de R1 a R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

45 16. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un excipiente terapéuticamente inerte.

17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de

medicamentos para el tratamiento y la profilaxis de la diabetes, obesidad, desórdenes de comida y dislipidemia. 50

18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y la profilaxis de la diabetes de tipo II.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**