Un compuesto de formula I **Fórmula** en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es una diamina -5,5-, -5,6-, -5,7-, -6,6-, -6,7- o -7,7- espirociclica unida al carbonilo a traves de un nitrogeno y sustituida con 0-3 sustituyentes R8; R3 es hidrogeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrogeno o alquilo; R6 es hidrogeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2; R7 es hidrogeno o alquilo; R8 es oxo, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, (cicloalquil)carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, (R12)carbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo; R9 es hidrogeno o alquilo; R10 es hidrogeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; y R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

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Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano muy importante que infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo —aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción importante de estos individuos infectados por VHC desarrollan una hepatopatía progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).

El VHC es un virus ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y de la amplia similitud en la región no traducida 5', el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas por traducción de una sola fase de lectura abierta no interrumpida.

Se encuentra una heterogeneicidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada a lo largo del genoma del VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo y la importancia clínica de la heterogeneicidad genética del VHC continúa siendo inaprensible a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN monocatenario del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos, y tiene una sola fase de lectura abierta (ORF) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas virales y celulares para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4BNS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece servir a múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3, y contribuyendo posiblemente a la localización en membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación de un complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los acontecimientos de procesamiento, aumentando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también denominada polimerasa del VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Actualmente, la terapia más eficaz del VHC emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción importante de los pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga viral. Por lo tanto, existe una clara e importante necesidad de desarrollar productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.

Descripción de la invención

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7;

**(Ver fórmula)**

R2 es una diamina -5,5-, -5,6-, -5,7-, -6,6-, -6,7-o -7,7-espirocíclica unida al carbonilo a través de un nitrógeno y sustituida con 0-3 sustituyentes R8; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; 5 R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8

es oxo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, (cicloalquil)carbonilo, 10 alcoxicarbonilo, amino-carbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, (R12)carbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 15 homopiperidinilo u homomorfolinilo; y

R12

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es CONR6R7; R6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2; y R7 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es metoxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R4 es ciclohexilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R6 es (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

**(Ver fórmula)**

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

**(Ver fórmula)**

Cualquier alcance o cualquier variable, incluyendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12, puede usarse 30 independientemente del alcance de cualquier otro caso de una variable.

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A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo," "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Haloalquilo" "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo-sustituido a alquilo perhalosustituido. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos entre paréntesis y multi-paréntesis pretenden aclarar a los expertos en la materia las relaciones de enlazamiento. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) se refiere a un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con el sustituyente R.

Los sistemas de anillos que se muestran a continuación ilustran el tamaño y la naturaleza estructural de los restos diamina -5,5-, -5,6-, -5,7-, -6,6-, -6,7-y -7,7-espirocíclica.

**(Ver fórmula)**

La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Son sales farmacéuticamente aceptables aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y, aun así, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden fabricarse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sal aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sal catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que:

5 R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es una diamina -5,5-, -5,6-, -5,7-, -6,6-, -6,7-o -7,7-espirocíclica unida al carbonilo a través de un nitrógeno y sustituida con 0-3 sustituyentes R8; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2;

10 R7 es hidrógeno o alquilo; R8

es oxo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, (cicloalquil)carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, (R12)carbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo; R9 es hidrógeno o alquilo;

15 R10 es hidrógeno o alquilo;

R11

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; y

R12

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo;

20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es CONR6R7; R6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2; y R7 es hidrógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es metoxi.

25 5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es ciclohexilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 11. La composición de la reivindicación 10, que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 de la proteína NS5A de VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores del replicón de VHC.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de la infección por hepatitis C.

13. El compuesto de la reivindicación 12, que comprende además administrar al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

15 interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A de VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores del replicón de VHC.