DERIVADOS DE IMIDAZOL, SUSTITUIDOS POR HETEROARILO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO.

Un compuesto de fórmula general **Fórmula** en la que R1 significa halógeno,

alquilo C1-C6, CF3, CF2H o ciano; R2 significa alquilo C1-C6; R3 significa heteroarilo de 5 o 6 miembros, seleccionado de entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, furanilo o pirazinilo, que está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, halógeno-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR'R" o por 1-morfolinilo, o por tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo; R', R" son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo C1-C6; R4 es hidrógeno; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Derivados de imidazol sustituidos por heteroarilo como antagonistas del receptor de glutamato La presente invención está relacionada con derivados de imidazol con la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que R1 significa halógeno, alquilo inferior, CF3, CF2H o ciano; R2 significa alquilo inferior; R3 significa heteroarilo, seleccionado de entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, furanilo o pirazinilo, que está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, alcoxi inferior, NR'R" o mediante 1-morfolinilo, o mediante tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfo-linilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo R', R" son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno; así como con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La patente WO 02/46166 de la que el Solicitante es propietario, también describe derivados de imidazol sustituidos 20 como antagonistas de mGluR5.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos con la fórmula general I son antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas. Estos pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5.

25 En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor.

El glutamato es el principal neurotransmisor estimulador en el cerebro y juega un papel único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC). The glutamate-dependent stimulus receptors are divided into two main groups. El primer grupo, denominado receptores ionotrópicos, forman canales de iones controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de mGluR y de estos, algunos incluso tienen subtipos. De acuerdo con su homología de secuencia, los mecanismos de transducción de señales y la selectividad agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.

40 Los ligandos de los receptores metabotrópicos del glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como la psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor crónico y agudo.

45 Otros estados tratables de acuerdo con esto son las restricciones en las funciones cerebrales provocadas por operaciones de bypass o transplantes, bajo aporte sanguíneo en el cerebro, heridas en la médula espinal, heridas en la cabeza, hipoxia provocada por el embarazo, parada cardiaca e hipoglucemia. Otros estados tratables son isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia provocada por el SIDA, daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo provocado por medicamentos así como enfermedades que condu

50 cen a funciones deficientes en glutamato, como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.

Los trastornos mediados por completo o en parte por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Par

55 kinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor y dependencia de drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Los antagonistas selectivos de mGluR5 son especialmente útiles para el tratamiento de ansiedad y dolor.

40

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La invención está relacionada con compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, con los compuestos mencionados anteriormente como sustancias farmacéuticamente activas y su producción.

La invención también está relacionada con un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula general I siguiendo los procedimientos generales tal como se ha resaltado anteriormente para los compuestos de fórmula

I.

Además la invención está relacionada también con medicamentos que contienen uno o más compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5, como los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular ansiedad y dolor agudo o crónico.

La invención también está relacionada con el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención así como a sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5 tal como se ha descrito antes.

Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término "alquilo inferior" utilizado en la presente descripción denota residuos hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo y similares.

El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el que los residuos alquilo son como se ha definido antes y que está unido mediante un átomo de oxígeno.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático con 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Son preferibles aquellos grupos heteroarilo seleccionados de entre nitrógeno u oxígeno. Especialmente preferibles son los grupos pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o furanilo. Ejemplos de tales grupos heteroarilo especialmente preferibles son piridin-2,3 o 4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-3 o 5-ilo o furan-3-ilo.

El término "cicloalquilo" indica un grupo carbocíclico saturado, que contiene de 3 -12 átomos de carbono, preferiblemente, de 3 a 6 átomos de carbono.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o base orgánica o inorgánica.

Abarcados por la fórmula I están también los compuestos con la fórmula general IA:

**(Ver fórmula)**

en los que

R1 significa halógeno, alquilo inferior, CF3 o ciano; R2 significa alquilo inferior; R3 significa heteroarilo, seleccionado de entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, furanilo o pirazinilo, que está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, NR'R" o por 1-morfolinilo, o por 1,1-dioxotiomorfolinilo; R', R" son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos preferibles de fórmula I son aquellos, en que R1 es cloro o ciano.

Son especialmente preferibles aquellos compuestos de este grupo, en los que R3 es pirimidin-2-ilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo los siguientes compuestos: 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirimidina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina,

2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-metil-pirimidina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-fluoro-pirimidina o 3-[1-(4-Metoxi-pirimidin-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo. Son especialmente preferibles además aquellos compuestos de este grupo, en los que R3 es piridin-2-ilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 significa halógeno, alquilo C1-C6, CF3, CF2H o ciano;

R2 significa alquilo C1-C6;

R3 significa heteroarilo de 5 o 6 miembros, seleccionado de entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo, piri10 dazinilo, furanilo o pirazinilo, que está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados del

grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, halógeno-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR'R" o por 1-morfolinilo, o

por tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

R', R" son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4 es hidrógeno; 15 así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 significa halógeno, alquilo C1-C6, CF3 o ciano;

R2 significa alquilo C1-C6;

R3 significa heteroarilo de 5 o 6 miembros, seleccionados de entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo, 25 piridazinilo, furanilo o pirazinilo, que está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados

de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, halógeno-alquilo C1-C6, NR'R" o por 1-morfo-linilo, o por

1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

R', R" son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo C1-C6;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 30

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro o ciano.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es pirimidin-2-il sustituido o sin sus

tituir. 35

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirimidina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-metil-pirimidina,

40 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-fluoro-pirimidina o 3-[1-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es piridin-2-il sustituido o sin susti

tuir. 45

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, siendo los compuestos 3-[2-metil-1-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo, 3-[2-metil-1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo, 3-[2-metil-1-(5-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo,

3-[2-metil-1-(4-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-iletinil]-benzonitrilo, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-metil-piridina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-trifluorometil-piridina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-metil-piridina, 3-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-fluoro-piridina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-metil-piridina, 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-metil-piridina, 3-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-fluoro-piridina o 4-{6-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-tiomorfolino.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es piridin-3-il sustituido o sin sustituir.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, siendo los compuestos

15 2-cloro-5-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-piridina o 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metilimidazol-1-il]-4-metil-piridina.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es piridazinilo o pirazinilo que pue

den estar sustituidos o no sustituidos. 20

11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, siendo los compuestos 5-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-3-metil-piridazina, 3-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-metil-piridazina o 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirazina.

12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es furan-3-il.

13. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el compuesto es 5-(3-cloro-feniletinil)

1-furan-3-il-2-metil-1H-imidazol. 30

14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones de 1 a 13, que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

**(Ver fórmula)**

35 en el que R1, R2 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III

R3-Z (III) 40 en el que R3 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Z es halógeno o B(OH)2; o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

45 en el que R2, R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V

**(Ver fórmula)**

en el que R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y X es halógeno; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI

**(Ver fórmula)**

en el que R2, R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1 y hal es halógeno, con un compuesto de fórmula VII

**(Ver fórmula)**

vertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como el definido en las reivindicaciones de 1 a 13, cuyo

proceso comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula

R3-Z III en el que R3 posee el significado definido anteriormente y Z es halógeno o B(OH)2, para conseguir un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

25 en el que R1, R2 y R3 son como se han descrito en la reivindicación 1 y Hal es cloro o flúor, y si se desea, en el que

R4 es diferente de hidrógeno,

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IA con un compuesto de fórmula:

R4Hal (VI) 30 con un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

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en el que R, R, Ry Rson como se describen en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

16. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor de mGluR5.

17. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 16 para su utilización en el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la ansiedad, o para el tratamiento de dolor crónico y agudo.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 así como sus sales farmacéutica-

mente aceptables para su utilización en el tratamiento o prevención de enfermedades. 15

19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5.

20 20. La utilización de acuerdo con la reivindicación 19 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la ansiedad, o para el tratamiento del dolor crónico y agudo.