DERIVADOS DE IMIDAZOL 2-SULFINIL- Y 2-SULFONIL-SUSTITUIDOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CITOCINA.

Un compuesto imidazol 2-sulfinil-sustituido o 2-sulfonil-sustituido de la **Fórmula** en la que R1 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxilo; alcoxi C1-C4; alqueniloxi C2-C6; alquiniloxi C2-C6; CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; alquiltio C1-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo C1-C6 o hidroxi-(alquilo C1-C6); R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C1-C6; un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterocíclico puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C6; **Fórmula** b) , en que A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, **Fórmula** n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C1-C4; c) oxoalquilo C1-C6; d) alquenilo C2-C6 e) cicloalquilo C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C1-C4; h) aminoarilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4, i) aril-(alquilo C1-C6) o j) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4); R2 se selecciona entre: a) alquilo C1-C6; b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4; c) alquenilo C2-C6 d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno; e) alquinilo C2-C6; f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno; g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en el que Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S; i) fenilo; y j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; x es 1 ó 2; R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo; R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre a) amino; b) alquilamino C1-C8; c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3; d) fenil-(alquilamino C1-C4); e) cicloalquilamino C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y g) R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/001801.

Solicitante: MERCKLE GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: GRAF-ARCO-STRASSE 3 89079 ULM ALEMANIA.

Inventor/es: ALBRECHT, WOLFGANG, LAUFER, STEFAN, MERCKLE, PHILIPP, TOLLMANN, KAROLA, STRIEGEL, HANS-GUNTER, GREIM,CORNELIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 27 de Febrero de 2006.

Fecha Concesión Europea: 2 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/435 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a derivados de imidazol 2-sulfinil-y 2-sulfonilsustituidos que tienen un efecto inmunomodulador e inhibitorio de liberación de citocina, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a su uso en farmacia.

Los compuestos de imidazol farmacológicamente activos que tienen actividad antiinflamatoria son conocidos, véase documentos GB 1.155.580; US 4.585.771; EP 236 628 A; EP 372 445 A; US 4.355,039; US 5.364.875; US 4.190,666; WO 02/076 951. WO 9113876; GB 1.564.184; JP 64-40467; WO 88/01167; WO 96/03387; J. Med. Chem. 1995, 38, 10671083; Acta Chim. 1969, 61 (1), 69-77; y J. Med. Chem. 1999, 2180-2190.

Se han descrito efectos farmacéuticos muy diversos para compuestos de 2tioimidazol que tienen elementos 4,5-diarilo y 4(5)-(heteroaril)arilimidazol. Esto también es similar para los compuestos relacionados con ellos que tienen una sustitución en N1 y/o C2 en el anillo de imidazol.

Los documentos EP 0 043 788 A (US 4.528.298 y US 4.402.960) describen derivados de 4,5-di(hetero)aril-imidazol que están sustituidos en la posición 2 a través de un grupo tio o sulfinilo o sulfonilo por un radical fenilo, piridilo, N-oxipiridilo, pirimidilo, tiazolilo o tienilo y tienen una actividad antiinflamatoria y antialérgica.

El documento WO 00/17192 (y Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2290-2291) se refiere a derivados de 4-heteroaril-5-fenilimidazol que están sustituidos en la posición 2 por un grupo fenilalquiltio. Éstos no tienen sustituyente N1 y existen en 2 tautómeros. Estos compuestos actúan como un agente antiinflamatorio e inhibidor de la liberación de citocina. En los compuestos descritos en el documento DE 35 04 678 existen residuos de ácido alcancarboxílico enlazado a azufre en la posición 2 del imidazol sustituido con 1,4,5-triarilo. Los 4-heteroaril-5-fenilimidazoles descritos en el documento WO 99/03837 tienen alcanos funcionalizados y no funcionalizados, los cuales también están enlazados a través de átomos de azufre, en la posición C2, y radicales enlazados a carbonilo en la posición N1.

El documento WO 93/14081 describe imidazoles 2-sustituidos que inhiben la síntesis de varias citocinas inflamatorias. Los compuestos descritos en el documento WO 93/14081 tienen un sustituyente que contiene fósforo enlazado a través de un átomo de azufre,

o un sustituyente arilo o heteroarilo en la posición 2. El documento US 5.656.644 describe compuestos similares. El documento WO 91/10662 describe derivados de imidazol que inhiben acilo-coenzima A: colesterol O-aciltransferasa y el enlace de tromboxano TxA2. El documento WO 95/00501 describe derivados de imidazol que se pueden usar como inhibidores de ciclooxigenasa. El imidazol J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 describe compuestos que tienen un efecto inhibidor de 5-lipoxigenasa-y ciclooxigenasa, con 2-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4fluorofenil)-5-(pirid-4-il)imidazol también tienen un efecto inhibidor de citocina. Además, el documento EP 004 648 y los correspondientes US 4.461.770, US 4.584.310 y US 4.608.382 describen derivados de imidazol sustituidos con 2-alquiltio-y 2-alquilsulfinilo y 2-alquilsulfonil-y N1-alquil-que tienen en la posición 4 y 5 en cada caso un radical heteroarilo (preferentemente 3-piridilo y 2-tienilo) combinado con un radical arilo que entonces está ubicado en la otra posición en el anillo respectiva (preferentemente fenilo y 4-fluorofenilo). Estos compuestos tienen un efecto antiinflamatorio y actividad antinociceptiva (edema de pata de rata y prueba de retorcimiento de fenilquinona en ratón) en el intervalo de dosis de 50-200 mg/kg oralmente y 100 mg/kg oralmente, respectivamente. Los compuestos inhiben la síntesis de prostaglandina a partir de ácido araquidónico (inhibición de ciclooxigenasa/5-lipoxigenasa de acuerdo a Prostaglandins 7, 123 (1974)) en el intervalo de 10-30 mg/L (10-4 a 10-5 M).

El documento WO 04/018458 A1 describe compuestos de imidazol sustituidos con 2-tio-, 2-sulfinil-y 2-sulfonil-que tienen un efecto inhibidor de citocina, los cuales no están sustituidos en N1. Los compuestos sustituidos en N1 que se describen en el documento WO 02/066458 A2 muestran una actividad in vitro, la cual está mejorada comparada con la técnica anterior, en el objetivo farmacológico principal, la cinasa alfa p38 MAP. Además de la cinasa alfa P38 MAP, los compuestos de la técnica anterior influyen posteriormente a las cinasas de la cascada de la transducción de señal celular, por ejemplo las isoenzimas de cinasa p38 MAP, cinasas del receptor extracelular, cinasas apoptóticas y cinasas que regulan el ciclo celular. Los documentos WO 02/066458 A2 y WO 03/097633 describen compuestos de imidazol 2-tiosustituidos, N1-sustituidos que tienen un efecto inhibidor de citosina, que inhiben la Cinasa alfa P38 MAP con alta selectividad y además ejercen una influencia más pequeña sobre los sistemas enzimáticos de citocromo P450. En ensayos celulares (PMNL aisladas), los compuestos muestran una actividad que está mejorada en comparación con la técnica anterior en relación a la supresión de liberación de las citocinas proinflamatorias TNFα e IL1β después de estimulación con lipopolisacáridos. No obstante, estos compuestos han probado que son relativamente tóxicos.

J. Med. Chem. 2003, 46, 3230-3244 describe una serie de inhibidores de piridin4-il-imidazol polisustituido de cinasa p38 MAP (proteína activida con nitrógeno) que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. J. Med. Chem. 2004, 47, 63116325 describe derivados de imidazol tetrasustituidos con alta actividad antiinflamatoria. J. Org. Chem. 2003, 68, 4527-4530 describe una serie de derivados de piridin-4-il-imidazol N-sustituido que tienen un efecto anti-inflamatorio fuerte.

A pesar de los numerosos compuestos conocidos, por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que tengan un efecto antiinflamatorio, que inhiban la liberación de

citocina y muestren baja toxicidad.

El objeto de la invención es proporcionar tales compuestos.

Ahora sorprendentemente se ha descubierto que ciertos derivados de tioimidazol que tienen un sustituyente sulfinilo o sulfonilo en la posición 2 muestran propiedades antiinflamatorias y al mismo tiempo, solubilidad mejorada de sus bases libres y de sus compuestos de adición de ácidos, comparados con las bases y sales no oxidadas de los compuestos sulfanilo. Su capacidad de absorción in vivo está mejorada y son compuestos estables que son fáciles de procesar y que muestran in vivo una gran actividad de inhibición de liberación de citocina y/o inmunomoduladora y farmacocinética mejorada total. Además, son menos tóxicos y por lo tanto conducen a menor tensión en todos los sistemas enzimáticos que metabolizan fármacos.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de imidazol 2sulfinil-y 2-sulfonil-sustituidos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxi; alcoxi C1-C4; alqueniloxi C2-C6; alquiniloxi C2-C6; CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; alquiltio C1-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo C1-C6 o hidroxi-(alquilo C1-C6); R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C1-C6; un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterocíclico puede

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4; c) oxoalquilo C1-C6; d) alquenilo C2-C6

e) cicloalquilo C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno

o un grupo alquilsulfanilo C1-C4; h) aminoarilo, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o

dos grupos alquilo C1-C4,

i) aril-(alquilo C1-C6) o

j) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4);

R2 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6,

b)...

 


Reivindicaciones:

fórmula I

1. Un compuesto imidazol 2-sulfinil-sustituido o 2-sulfonil-sustituido de la

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxilo; alcoxi C1-C4; alqueniloxi C2-C6; alquiniloxi C2-C6; CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; alquiltio C1-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo C1-C6 o hidroxi-(alquilo C1-C6); R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C1-C6; un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterocíclico puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C6;

**(Ver fórmula)**

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

**(Ver fórmula)**

n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4;

c) oxoalquilo C1-C6;

d) alquenilo C2-C6

e) cicloalquilo C3-C7;

f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6);

g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno

o un grupo alquilsulfanilo C1-C4; h) aminoarilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o

dos grupos alquilo C1-C4,

i) aril-(alquilo C1-C6) o

j) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el

anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4);

R2 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6;

b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4;

c) alquenilo C2-C6

d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

e) alquinilo C2-C6;

f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4

o alquilsulfonilo C1-C4;

h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en el que Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S;

i) fenilo; y

j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o

R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-;

xes 1 ó2;

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo;

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C8;

c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4,

alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3; d) fenil-(alquilamino C1-C4); e) cicloalquilamino C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y

g) R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y

sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula I en el que R1 se selecciona entre:

alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4 o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2

**(Ver fórmula)**

en el que

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

**(Ver fórmula)**

n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C1-C4; alquenilo C2-C6; cicloalquilo C3-C7; amino-(alquilo C1-C6), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1C4; un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula I en el que R1 se selecciona entre:

alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4 o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, o

en el que

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

**(Ver fórmula)**

n es 1, 2, 3, 4ó5 yB esH o alquilo C1-C4.

4. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es alquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C2-C4) o hidroxi-(alquilo C2C4).

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo C1-C3, hidroxi-(alquilo C2-C3) o metoxi-(alquilo C2-C3).

6. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquilo C1-C6, fenil-(alquilo C1-C4), fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4 y halógeno.

7. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquilo C1-C6 o fenil-(alquilo C1-C4).

8. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es 4-fluorofenilo o 3-trifluorometilfenilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es 4-piridilo que está sustituido por amino, alquilamino C1-C8, fenilamino, fenil-(alquilamino C1-C4), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6-, en el que R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es 4-piridilo que está sustituido por alquilamino C1-C8, fenilamino, fenil-(alquilamino C1-C4), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6-, en el que R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenil-(alquilo C1-C8), vinilo o estirilo, y R6 es H o alquilo C1-C4.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en

el que el grupo 4-piridilo está sustituido en la posición 2.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, a saber ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina ciclopentil-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina ciclohexil{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina cicloheptil-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4

il]piridin-2-il}amina, ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina, ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina 3-[5-(2-ciclopentilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-imidazol-1il]propan-1-ol cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina 3-[5-(2-ciclohexilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-imidazol-1il]propan-1-ol 3-[5-(2-cicloheptilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-imidazol-1il]propan-1-ol cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4

il]piridin-2-il}amina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}(1-feniletil)amina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}(1-feniletil)amina

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin2-il}acetamida

N-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1feniletil)amina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1feniletil)amina

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-2-(2-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina

(+)-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida o

(-)-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona

entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4, o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S; b) en el que

**(Ver fórmula)**

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

**(Ver fórmula)**

n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4;

c) alquenilo C2-C6;

d) cicloalquilo C3-C6;

e) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C1-C4;

f) amino-(alquilo C1-C4), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4;

g) aminoarilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4;

h) aril-(alquilo C1-C4) o

i) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4);

R2 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6;

b) fenil-(alquilo C1-C4), en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4º y alquilsulfonilo C1-C4;

c) alquenilo C2-C6,

d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

e) alquinilo C2-C6;

f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo que opcionalmente puede estar sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

g) alquilo C1-C6 que está sustituido por un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4;

h) fenilo y

i) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4, o

R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-;

xes 1 ó2,

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo;

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C4;

c) fenilamino, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3;

d) fenil-(alquilamino C1-C4);

e) cicloalquilamino C3-C7; y

f) R5CONR6-;

R5 es alquilo C1-C4, fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno, o es cicloalquilo C3-C7, y

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con grupos

hidroxi o alcoxi C1-C6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno; y

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre amino; alquilamino C1-C8; fenilamino en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; fenil-(alquilamino C1-C4) en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; cicloalquilamino C3-C7; y R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C7; fenil-alquilo C1C8, en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y alquenilo C2-C6; y

R8 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo.

15. Un compuesto imidazol 2-tio-sustituido de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2 y R3 son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilamino C5-C8; (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); cicloalquilamino C3-C7; y R5CONR6, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C5-C8; cicloheptilo; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno

o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenileno C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y los isómeros ópticos y sus sales fisiológicamente toleradas.

**(Ver fórmula)**

o dos grupos seleccionados

independientemente entre sí de CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; NR7R8, en el que R7 es H y R8 es hidroxi-(alquilo C1-C6) o R7 y R8 son hidroxil-(alquilo C1-C6);

b)

**(Ver fórmula)**

en el que A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es alquilo C1-C4;

10 c) oxoalquilo C1-C6; d) cicloheptilo; y e) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); R2 se selecciona entre: a) alquilo C1-C6,

15 b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4,

c) alquenilo C2-C6, d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o 20 grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o

dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno, e) alquinilo C2-C6, f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar

opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno, 25 g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4

o alquilsulfonilo C1-C4;

h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en el que Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S;

30 i) fenilo; y

j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-,

xes 1 ó2,

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo,

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C8;

c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3;

d) fenil-(alquilamino C1-C4);

e) cicloalquilamino C3-C7;

f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y

g) R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y

R2, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 a 11 y

sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.

17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, cuando sea apropiado junto con uno o varios portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.

18. El uso de al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con un deterioro del sistema inmunológico.

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos asociados con el deterioro del sistema inmunológico.

 

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