FORMA POLIMÓRFICA DE ÁCIDO 6-(4-CLOROFENIL)-2,2-DIMETIL-7-FENIL-2,3-DIHIDRO-1H-PIRROLIZIN-5-ILACÉTICO.

Forma polimórfica de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1h-pirrolizin-5-ilacético Descripción de la invención ES 2 367 274 T3 La presente invención se refiere a un nueva forma polimórfica de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1Hpirrolizin-5-ilacético (ML300) que se refiere a un polimorfo B, y a un proceso para su preparación. ML 3000 (designación INN: licofelona) es un inhibidor prometedor de ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa que es adecuado para el tratamiento de enfermedades reumatoides y para el tratamiento preventivo de trastornos inducidos por alergia, con respecto a lo que se véase, por ejemplo, Drugs of the Future 1995, 20 (10):1007-1009. Una vía de preparación posible también se encontrará en esta publicación. Además se describen posibles preparaciones en EP-A-397175, WO 95/32970, WO 95/32971, WO 95/32972, WO 03/018583, Archiv der Pharmazie 312, 896-907 (1979); y 321, 159-162 (1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997). En todas estas síntesis, la estructura de pirrolizina básica se junta por el procedimiento representado en el diagrama de fórmula: La introducción del residuo de ácido acético en la posición 5 tiene lugar después mediante la reacción con el cloruro de éster oxálico o éster diazoacético y la hidrólisis posterior del grupo ceto utilizando hidrazina. Los documentos WO 95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972 describen la introducción del residuo de ácido acético en compuestos estructuralmente relacionados a ML-3000 al reaccionar estos compuestos de pirrolizina con cloruro de oxalilo o cloruro de oxalilo etilo. Para la producción industrial de ML-3000, la introducción del residuo de ácido acético con cloruro de oxalilo, se prefiere, según se describe en Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979), WO 95/32970, WO 85/32971 y WO 95/32972. Esto se sigue por reducción con hidrazina e hidróxido de potasio (Variante Huang Minlon de la reducción de Wolff-Kishner). El documento WO 01/55149 también describe la introducción del residuo de ácido acético con la ayuda de cloruro de oxalilo y reducción subsecuente con hidrazina e hidróxido de potasio. Después de que la reacción se completa, y un sistema de 3 fases se genera al agregar un éter el cual es inmiscible o tiene solamente miscibilidad limitada con agua, con el ML 3000 presentándose en la fase media. La acidificación de la fase media da como resultado una modificación de cristal la cual se refiere como polimorfo A. El polimorfo A tiene la ventaja sobre el ML 3000 obtenido de acuerdo a la técnica anterior arriba mencionada de mayor estabilidad y pureza. Sin embargo, el polimorfo A es todavía insatisfactorio en relación a las propiedades de volumen y flujo y la procesabilidad para una formulación farmacéutica. Los cristales del polimorfo A normalmente demuestran una amplia variación en el tamaño de partícula en la región de diversos cientos de micrómetros. A fin de obtener un ingrediente farmacéutico activo con propiedades de disolución uniforme y absorción es necesario homogenizar los grupos de producto resultantes que difieren en el tamaño de partícula por la micronización. Esto significa la complejidad técnica adicional, la cual se asocia adicionalmente con la desventaja de que el producto después de la micronización tiene una fuerte carga electrostática la cual impide considerablemente el procesamiento adicional. Por tanto, la presente invención se basa en el objeto de proporcionar una modificación adicional de ML 3000 el cual se mejora en relación a las propiedades de volumen y flujo, y la procesabilidad. Ahora, sorprendentemente se ha encontrado que este objeto se logra mediante una nueva modificación de ML 3000, la cual se refiere como un polimorfo B. La presente invención por lo tanto se refiere a la forma polimórfica B de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de la fórmula I 2 Con los siguientes valores máximos característicos en el diagrama de difracción de rayos X (valores 2): 8,2, 9,7, 12,8, 5 18,8 y 19,3. Breve Descripción de las Figuras: La Fig. 1a muestra el difractograma de polvo de polimorfo A La Fig. 1b muestra una versión alargada de la Figura 1a. La Fig. 2amuestra l difractograma de polvo de polimorfo B 10 La Fig. 2b muestra una versión alargada de la Figura 2a. La Fig. 3 muestra el espectro RMN de 13 C de estado sólido de polimorfo B. La Fig. 4 muestra el espectro RMN de 13 C de estado sólido de polimorfo A. Los espectros RMN de de estado sólido se registraron en un espectrómetro Bruker AV-600 en una frecuencia de protón de 600 MHz y una frecuencia de C13-carbono de 150 MHz. Los espectros se registraron utilizando la técnica de giro por 15 ángulo mágico (MAS) y con una velocidad de giro de 15 kHz, sin supresión de bandas laterales en giro. La amplificación de señal se logra mediante la técnica de polarización cruzada (CP) linealmente inclinada con un tiempo de contacto de 1 ms. Un desacoplamiento de modulación de fase de dos pulsos (TPPM) se aplicó en la adquisición de datos. 1024 FIDs individuales se acumularon para el espectro del polimorfo A, y 2048 FIDs para aquel del polimorfo B. En ambos casos, un tiempo de retraso de 3 s. entre los pulsos y un ancho espectral de 50 kHz se eligió. Se empleó adamantano (grupo 20 CH a 29.45 ppm) como patrón de referencia de eje externo. El polimorfo B se caracteriza por un valor máximo en el espectro RMN de 13 C de estado sólido en el intervalo de 179,8 a 180,2 ppm. RMN de 13C El polimorfo B preferentemente exhibe las siguientes posiciones de señal (en ppm) en el espectro de estado sólido: 25,1, 29,0, 30,5, 41,6, 44,1, 58,1, 115,2, 117,6, 123,4 124,3, 127,3, 128,0, 129,5, 132,7, 133,9, 136,4, 137,3, 25 180,0. ES 2 367 274 T3 Las posiciones de señal (en ppm) en particular a 180.0, 136.4, 127.3, 117.6, 58.1, 44.1, 41.6 en el espectro 13 C-CPMAS son típicas de polimorfo B. A fin de indicar la diferencia de polimorfo A, los valores máximos característicos en los espectros RMN de 13 C de estado sólido de los polimorfos A y B se comparan en la Tabla 1 dada a continuación. 3 ES 2 367 274 T3 Tabla 1 Posiciones de Señal RMN de 13 C de estado sólido. Señales de banda lateral (bandas laterales en giro) se identifican por un asterisco (*) (artefactos de la técnica de medición CPMAS). No pueden utilizarse para la asignación de polimorfo. Polimorfo A Polimorfo B *19,5 *18,3 *25,0 -­ 26,4 25,1 -­ *27,9 28,9 29,0 29,4 30,5 *30,3 *34,4 *31,8 *37,0 *33,5 *37,9 *35,3 -­ *37,7 -­ 42,7 41,6 -­ 44,1 57,6 58,1 115,2 115,2 118,9 117,6 123,1 123,4 124,4 124,3 -­ 127,3 128,5 128,0 129,7 129,5 131,2 -­ 132,9 132,7 134,7 133,9 135,3 136,4 137,0 137,3 178,8 180,0 El polimorfo B también puede caracterizarse por el diagrama de difracción de rayos X (difractograma de polvo). Este tiene los siguientes valores 2 característicos, determinados con un difractómetro de polvo de sistema de difracción de polvo STOE de Stoe, Darmstadt, utilizando radiación CuK1 monocromática, de 8.2, 9.7, 12.8, 18.8 y 19.3. El polimorfo B preferentemente tiene el diagrama de difracción de rayos X demostrado en la Figura 2a y 2b. La tabla2 dada a continuación compara los datos difractométricos de polvo para polimorfos A y B. 4 Tabla 2 Comparación de los datos difractométricos de polvo (2-theta y espacios de retícula d) para los dos polimorfos A y B Polimorfo A Polimorfo B 2 d- Intensidad Relativa 7,5 11,9 100,00 10,8 8,2 8,3 11,2 7,9 18,6 13,8 6,4 12,6 14,9 5,9 12,7 15,4 5,8 24,2 15,9 5,6 10,0 2 d- Intensidad Relativa 8,2 10,8 60,0 9,7 9,1 70,4 12,8 6,9 40,6 16,8 5,3 23,4 16,7 5,3 51,10 18,1 5,0 20,1 17,4 5,1 26,9 18,2 4,9 20,1 19,0 4,7 27,4 18,8 4,7 100,0 19,9 4,5 16,8 19,3 4,6 32,0 20,1 4,4 20,2 20,8 4,3 30,0 20,4 4,4 8,3 21,2 4,2 68,5 20,9 4,3 66,4 21,4 4,15 24,4 22,0 4,1 10,8 21,8 4,1 38,6 22,4 4,0 33,3 22,8 3,9 12,5 22,9 3,9 22,8 23,7 3,7 11,9 23,4 3,8 13,9 24,4 3,6 7,7 25,7 3,5 14,8 26,4 3,4 6,0 25,8 3,4 15,6 27,2 3,3 11,8 27,9 3,2 8,2 27,7 3,2 17,0 27,2 3,3 14,8 28,4 3,1 20,2 ES 2 367 274 T3 30,4 3,0 7,8 29,4 3,0 16,9 30,7 2,9 9,4 30,5 2,9 10,7 31,2 2,9 5,1 30,9 2,9 11,0 32,3 2,8 8,6 32,5 2,7 10,2 33,7 2,7 9,0 33,3 2,7 8,7 33,9 2,6 7,0 38,8 2,3 5,5 El polimorfo B tiene una estrecha distribución de tamaño de partícula: d10-d90 = 1,8 µm-15.9 µm. El tamaño de partícula promedio es 6,7 µm. Las mediciones de tamaño de partícula se llevaron a cabo por medio de los espectros de difracción de láser utilizando el sistema Helios-Sympatec: dispersor seco RODOS; longitud focal 50 mm. Algunas propiedades del polimorfo B se compilan, en comparación con el polimorfo A, en la Tabla 3 dada a continuación: Tabla 3 Parámetros característicos Polimorfo A Polimorfo B RMN de 13C de estado sólido (ppm) 179,2-179,5 180,5-180,9 Diagrama de difracción por rayos X (d, 2H) Distribución de tamaño de partícula... [Seguir leyendo]

1.-Forma polimórfica B de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula Con los siguientes valores máximos característicos en el diagrama de difracción por rayos X (valores 2): 8,2, 9,7, 5 12,8, 18,8 y 19,3. 2.- Forma polimórfica de acuerdo a la reivindicación 1 con un valor máximo en el espectro RMN de 13 C de estado sólido (con adamantano como patrón de referencia externa; grupo CH = 29,45 ppm) en el intervalo de 179,8 a 180,2 ppm. 3.-Forma polimórfica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 con los siguientes valores máximos (en ppm) en el espectro RMN de 13 C de estado sólido (con adamantano como patrón de referencia externa; grupo CH = 29,45 10 ppm): 41,6, 44,1, 58,1, 117,6, 127,3, 136,4, 180,0. 4.- Forma polimórfica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con los siguientes valores máximos (en ppm) en el espectro RMN de 13 C de estado sólido (con adamantano como patrón de referencia externa; grupo CH = 29,.45 ppm): 25,1, 29,0, 30,5, 41,6, 44,1, 58,1, 115,2, 117,6, 123,4, 124,3, 127,3, 128,0, 129,5, 132,7, 133,9, 136,4, 137,3, 180,0. 15 5.- Forma polimórfica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes con el espectro RMN de 13 C de estado sólido mostrado en la Figura 3. 6.- Forma polimórfica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene el diagrama de difracción por rayos X mostrado en la Figura 2. 7.- Composición farmacéutica en forma de un comprimido, cápsula, polvo seco para reconstitución o suspensiones 20 acuosas u oleosas que comprende la forma polimórfica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables. 8.- Forma polimórfica B de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de enfermedades reumatoides. 11 ES 2 367 274 T3 12 ES 2 367 274 T3 13 ES 2 367 274 T3 14