Comprimidos de indapamida prensados directamente con liberación retardada de principio activo.

Composición farmacéutica, que es adecuada para el prensado directo de comprimidos con liberación deprincipio activo retardada,

que comprende el principio activo indapamida o uno de sus solvatos o sales o un solvatode una sal farmacéuticamente aceptables en forma que fluye libremente, donde el contenido del principio activo esde 5,0% en peso o menos referido al peso total de la composición, y uno o varios formadores de matriz, quecomprenden hidroxiproilmetilcelulosa y una carga en una cantidad de 45 a 75% en peso, siendo la carga lactosaaglomerada.

Comprimidos de indapamida prensados directamente con liberación retardada de principio activo La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, que contienen el principio activo indapamida y que son adecuados para la preparación de comprimidos con liberación retardada de principio activo mediante prensado directo, de modo que se pueda evitar una granulación previa. Además la invención se refiere a comprimidos con liberación retardada de principio activo que se pueden obtener mediante prensado directo de estas composiciones farmacéuticas.

La indapamida, 4-cloro-N- (2-metilindolin-1-il) -3-sulfamoil-benzamida, presenta la fórmula de estructura química (I)

y es un derivado de sulfamida con efecto antihipertensivo. Se usa de forma particular para el tratamiento de hipertonía esencial.

En el estado de la técnica se conocen formas de administración de indapamida, que liberan el principio activo esencialmente sin retardo temporal. El documento EP-A 1 057 479 da a conocer formulaciones de productos farmacéuticos que deben ser adecuadas para la preparación de comprimidos prensados directamente con liberación 15 rápida de principio activo. Adicionalmente además de otros muchos principios activos se usa también en un ejemplo indapamida hemihidratada como principio activo. Según el documento EP-A 1 057 479 debe estar presente en tales formulaciones un inhibidor que impida un metabolismo entre la sustancia farmacéutica contenida y los coadyuvantes para el prensado directo. No se dan a conocer formulaciones que sean adecuadas para la preparación de comprimidos con liberación de principio activo retardada en el documento EP-A 1 057 479. Una administración de indapamida con liberación inmediata presenta no obstante desventajas ya que puede conducir en determinados pacientes a corto plazo a altas concentraciones en plasma.

Por lo general las formas de administración por vía oral o parenteral no retardadas provocan tras administración única la formación rápida de niveles en plasma. Tras finalizar la resorción se llega sin embargo según el tamaño de la constante de eliminación a una caída más o menos rápida de la concentración en plasma del principio activo. Esto conduce en sustancias con constante de eliminación más rápida con administración múltiple a desviaciones considerables del nivel en plasma y puede provocar una relajación eventual temporal del efecto y con dosificación considerablemente mayor también a la aparición eventual de efectos secundarios.

Una forma de administración con liberación retardada puede impedir estaos valores punta de la concentración en plasma y asegurar una concentración homogénea del principio activo en la sangre. Esto hace posible la reducción 30 de efectos no deseados, como, por ejemplo, alteraciones de tipo hidroelectrónico y metabólico, que pueden provocarse con cambios del nivel en plasma del principio activo. Las formas de administración retardadas tienen la ventaja de que evitan concentraciones en plasma o tejidos subterapéuticas y tóxicas y en lugar de estas se mantienen concentraciones en plasma o tejidos mejoradas durante un periodo de tiempo prolongado. De este modo se puede reducir la dosis total consiguiendo un efecto comparable. Además se mejora en la mayor parte de los casos la complacencia de los pacientes y se puede reducir la frecuencia de toma.

La liberación retardada de indapamida posibilita por tanto un mejor índice terapéutico. Para ello se requiere asegurar una liberación retardada en el tiempo del principio activo de forma controlada. La velocidad de liberación del principio activo de la forma de administración farmacéutica debería a este respecto ser reproducible y correlacionarse con la concentración en plasma. Se prefiere especialmente una liberación de orden cero, es decir, un transcurso lo más lineal posible del perfil de liberación (liberación completa frente al tiempo) .

Una posibilidad para conseguir la liberación controlada temporalmente retardada del principio activo se basa en la incorporación del principio activo en una matriz, que se forma a partir de un polímero. Se ha descrito una pluralidad de polímeros que se pueden usar para la formación de una matriz de este tipo como, por ejemplo, derivados de celulosa, de forma particular éteres de celulosa como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa e 45 hidroxipropilmetilcelulosa.

Se conocen en el estado de la técnica comprimidos que liberan de forma retardada indapamida. Se comercializan comprimidos retardados, por ejemplo, en la República Federal de Alemania, con la designación "Natrilix® SR 1 , 5 mg".

La preparación de comprimidos se realiza por lo general bien mediante prensado de sustancias granuladas tratadas previamente o mediante prensado directo (formación de comprimidos directamente) de las sustancias de partida.

Son requisito para una formación de comprimidos directa, que se realice sin granulación precedente, una conformabilidad plástica suficiente de la mezcla de comprimido, buenas propiedades de fluencia y ninguna tendencia a segregarse la mezcla. Estos tres requisitos puede ser extraordinariamente difícil que se den según el principio activo y dosis. Así sustancias cristalinas pueden presentar en función de su estructura cristalina una gran zona de elasticidad, que supera ya con grandes tensiones del material una deformación irreversible, fluencia plástica o rotura. Además la anisotropía de los cristales se puede transferir a todo el prensado. Ya pequeñas desviaciones en los componentes de la mezcla en tamaño de partícula o forma de la partícula pueden conducir a comprimidos que sean mecánicamente no suficientemente sólidos.

La mayor dificultad para el prensado directo lo representan por lo general los principios activos. La mayor parte de los productos farmacéuticos no se pueden conformar en comprimidos directamente. Estos se deben mezclar bien con coadyuvantes directamente comprimibles y se deben diluir de este modo o bien ser transferidos a formas especiales directamente prensables. Un buen resumen de los problemas en la formación directa de comprimidos se puede obtener del documento Pharma International, 1982, 151-15 '3. El documento aclara que particularmente en la preparación de comprimidos con productos farmacéuticos de baja dosificación (es decir, a concentraciones de principio activo de menos de 5% en peso referido al peso total de los comprimidos) pueden aparecer problemas en el prensado directo como, por ejemplo, adsorción irreversible en sustancias vehículo directamente prensables y como consecuencia de esto una biodisponibilidad peor y sobrecostes para una micronización dado el caso requerida de los principios activos. Una problemática adicional consiste particularmente en alcanzar una distribución de equilibrio del principio activo (Content Uniformity) de los principios activos de baja dosificación. En este caso aparecen frecuentemente fenómenos de segregación desventajosos. Estos conducen, entre otros, a que el principio activo dentro del comprimido ya no se distribuya uniformemente, lo que en sistemas de matriz es especialmente desventajoso en lo referente a la liberación temporalmente retardada. Además los fenómenos de segregación pueden conducir a que los comprimidos individuales dentro de una carga presenten contenidos de principio activos variables. En principios activos de baja dosificación no se lleva a cabo por lo general formación de comprimidos directa, sino que se retorna al procedimiento de granulación, en el que también se distribuyen uniformemente principios activos de baja dosificación.

En correspondencia el documento EP-A 519 820 da a conocer un procedimiento de granulación para la preparación de comprimidos, que contiene aproximadamente 1% de indapamida. El principio activo se libera de los comprimidos de forma retardada. El procedimiento de preparación descrito se basa en una granulación por vía húmeda. En primer lugar se prepara una mezcla de indapamida, polividona y lactosa, se humecta con una solución acuosa-alcohólica y se granula a continuación la masa húmeda así obtenida. Después del secado y calibración se realiza la mezcla del granulado con metilhidroxipropilcelulosa, tratamiento con agente de deslizamiento con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio y prensado de la mezcla en un dispositivo de prensado rotativo. El documento EP-A 519 820 da a conocer que en este procedimiento simultáneamente se usa una técnica de granulación por vía húmeda y el prensado directo, pero el significado del término “prensado directo” en este sentido no corresponde al significado generalmente aceptado de este término técnico. A saber, según el documento EP-A 519 820 el comprimido no se prepara en una... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, que es adecuada para el prensado directo de comprimidos con liberación de principio activo retardada, que comprende el principio activo indapamida o uno de sus solvatos o sales o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptables en forma que fluye libremente, donde el contenido del principio activo es de 5, 0% en peso o menos referido al peso total de la composición, y uno o varios formadores de matriz, que comprenden hidroxiproilmetilcelulosa y una carga en una cantidad de 45 a 75% en peso, siendo la carga lactosa aglomerada.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica contiene como formadores de matriz dos o varias hidroxipropilmetilcelulosas de distinta viscosidad.

3. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido del principio activo es de 0, 1 a 1, 5% en peso referido al peso total de la composición.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene dióxido de silicio de alta dispersión.

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene 15 estearato de magnesio.

6. Procedimiento para la preparación de un comprimido con liberación retardada de principio activo que comprende el prensado directo de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Comprimido que se obtiene según el procedimiento de la reivindicación 6.

8. Comprimido según la reivindicación 7, caracterizado porque la liberación del principio activo es después 20 de 12 horas inferior al 100%.