Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R 1 representa H,

CH3, CH3CH2, CF3 o ciclopropilo; y R 2 representa H o CH3

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de hidantoína, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números han aumentado drásticamente en los últimos años. En base a consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMP) tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13) , las gelatinasas (MMP2, MMP9) , las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11) , matrilisina (MMP7) , metaloelastasa (MMP12) , enamelisina (MMP19) , las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17) ; la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y las shedasas tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM10 y TACE) ; la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora de procolágeno (PCP) ; y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de angiotensina. Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican la remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una amplia serie de sustratos de matriz tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento o secreción de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) ; y el proceso proteolítico post-traslacional, o difusión, de proteínas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la IgE (para una lista más completa véase N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279) .

Las metaloproteinasas se han asociado a muchas enfermedades o trastornos. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas bien puede ser beneficiosa en estas enfermedades o trastornos, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis) , inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis) ; en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular tales como osteoartritis; en enfermedades de reabsorción del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget) ; en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación aumentada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis) , ulceración de la cornea, ulceración de la piel, enfermedades postoperatorias (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple) ; enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y ateroesclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) .

MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en el ratón por Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. MMP12 se expresa de forma preferente en los macrófagos activados, y se ha demostrado que se secreta de los macrófagos alveolares de los fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], así como en las células espumosas en las lesiones ateroescleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol. 153: 109]. Un modelo en ratón de COPD se basa en la exposición de los ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos por día seis días por semana. Los ratones de tipo silvestre desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando los ratones con el gen inactivado de MMP12 se ensayaron en este modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de COPD. El papel de las MMPs tales como MMP12 en COPD (enfisema y bronquitis) se trata en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1 (1) : 29-38. Se descubrió recientemente que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102: (18) , 36-39, Supl. S, 31 Oct, 2000].

Estudios clínicos con inhibidores de metaloproteinasa de la matriz han revelado frecuentemente efectos secundarios adversos denominados como el síndrome musculoesquelético. Dichos efectos secundarios han evitado el desarrollo adicional de ciertos candidatos a fármaco inhibidor de metaloproteinasa de la matriz. Se han avanzado ciertas hipótesis basadas en una falta de selectividad de estos candidatos a fármaco entre las diferentes metaloproteinasas de la matriz para explicar el síndrome musculoesquelético (véase, por ejemplo, J.Thomas Peterson, Cardiovascular Research, 69 (2006) : 677-687) . Para minimizar cualquier efecto secundario musculoesquelético adverso, hay una clara lógica para desarrollar inhibidores MMP-12 selectivos para el tratamiento de la enfermedad humana mediada por MMP-12.

Se conocen varios inhibidores de metaloproteinasas (véanse, por ejemplo, las revisiones de los inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (3) :259-282; y por Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99 (9) :2735-2776) .

El documento WO 02/074751 describe derivados de hidantoína de fórmula

** (Ver fórmula) **

que son útiles como inhibidores de MMP. El documento WO 2004/024721 describe derivados de hidantoína útiles como inhibidores de TACE. El documento WO 2005/075429 describe carboxamidas de quinolina útiles como inhibidores de JAK3 Quinasa. Se describe ahora un grupo adicional de derivados de hidantoína que son inhibidores de metaloproteinasas y son de ººº particular interés como inhibidores potentes y selectivos de MMP12. Los compuestos de la presente invención tienen una potencia, selectividad y/o propiedades farmacocinéticas beneficiosas.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

ººº en donde R1 representa H, CH3, CH3CH2, CF3 o ciclopropilo; y

R2 representa H o CH3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, R2 representa CH3.

ººº En una realización, R1 representa ciclopropilo o CF3. En una realización, R1 representa ciclopropilo y R2 representa CH3. En una realización, R1 representa CF3 y R2 representa CH3. Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen:

1-[ (4S) -4-ciclopropil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-metil-N-{[4- (pirimidin-5-iloxi) fenil]metil}metanosulfonamida;

ººº 1-[ (4S) -4-ciclopropil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]-N- ({4-[ (2-ciclopropilpirimidin-5-il) oxi]fenil}metil) -Nmetilmetanosulfonamida;

1. [ (4S) -4-ciclopropil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-metil-N- ({4-[ (2-metilpirimidin-5il) oxi]fenil}metil) metanosulfonamida;

1. [ (4S) -4-ciclopropil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-metil-N-[ (4-{[2- (trifluorometil) pirimidin-5il]oxi}fenil) metil]metanosulfonamida;

1. [ (4S) -4-ciclopropil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]-N- ({4-[ (2-etilpirimidin-5-il) oxi]fenil}metil) -Nmetilmetanosulfonamida;

1. [ (4S) -4-ciclopropil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-[ (4-{[2- (trifluorometil) pirimidin-5il]oxi}bencil) ]metanosulfonamida;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras. Se debe entender que todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica de los... [Seguir leyendo]