DERIVADOS DE FENILUREA COMO SUSTANCIA INHIBIDORA DE TIROSINA-QUINASAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES TUMORALES.

Derivados de fenilurea como sustancia inhibidora de tirosina-quinasas para el tratamiento de enfermedades tumorales La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con características valiosas, especialmente, aquellas que pudieran ser utilizadas para la obtención de medicamentos. La presente invención comprende compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, especialmente, de las tirosinaquinasas y/o serina/treonina-quinasas, asimismo, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa. Individualmente, la presente invención comprende compuestos individuales acorde a la reivindicación 1, incluidos dentro de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la trasducción de señales de las tirosina-quinasas, que contienen estos compuestos, así como procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la tirosina-quinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y expansión de tumores, arteriosclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración macular debido al envejecimiento, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, queloides de lesiones, rechazo de órganos transplantados, afecciones metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también, inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos. En el caso de las tirosina-quinasas se trata de una clase de enzimas con, al menos, 400 miembros, que catalizan la transmisión del fosfato terminal del adenosintrifosfato (fosfato gamma) en radicales de tirosina en sustratos proteicos. Se presupone que las tirosina-quinasas juegan un papel importante en la trasducción de señales en diferentes funciones celulares a través de la fosforilización a nivel de sustratos. A pesar de que los mecanismos exactos de la trasducción de señales aún no son claros, se demostró que las tirosina-quinasas son factores importantes de la proliferación celular, la carcinogénesis y la diferenciación celular. Las tirosina-quinasas se pueden clasificar en tirosina-quinasas receptoras y tirosina-quinasas citosólicas. Las tirosina-quinasas receptoras presentan una parte extracelular, una parte trasmembranosa y una parte intracelular, mientras que las tirosina-quinasas citosólicas se encuentran exclusivamente intracelularmente. (véase Reviews, de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992)). Las tirosina-quinasas receptoras consisten en una gran cantidad de receptores trasmembranosos con diferentes efectos biológicos. Se han identificado alrededor de 20 diferentes subfamilias de tirosina-quinasas receptoras. Una subfamilia de la tirosina-quinasa, denominada subfamilia HER, consiste en EGFR, HER2, HER3 y HER4. Entre los ligandos de esta subfamilia de receptores se halla el factor de crecimiento epitelial, TGF-, anfiregulina, HBEGF, betacelulina y heregulina. La subfamilia de la insulina, entre la que se encuentran INS-R, IGF-IR e IR-R, representan otra subfamilia de estas tirosina-quinasas receptoras. La subfamilia de PDGF comprende receptores y de PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además existe la familia de FLK, conformada por el receptor con dominio insertoquinasa (KDR), la quinasa de hígado fetal -1 (FLK-1), la quinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y la tirosina-quinasa tipo fms-1 (flt-1). Las familias PDGF y FLK usualmente se discuten de manera conjunta debido a las similitudes entre ambos grupos. Para una discusión más precisa de las tirosina-quinasas receptoras, véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, al que se hace referencia. Entre las RTK (tirosin-quinasas receptoras) también se cuentan las TIE2 y sus ligandos angiopoietina 1 y 2. Entretanto, se han hallado cada vez más homólogos de estos ligandos, cuya acción aún no ha sido demostrada claramente de manera individualizada. Como homólogo de TIE2 se conoce TIE1. Las TIE RTK se expresan selectivamente en células endoteliales y su acción se encuentra en los procesos de angiogénesis y maduración de vasos sanguíneos. Por ello, pueden ser un objetivo valioso, especialmente, en el caso de afecciones del sistema circulatorio y en el caso de patologías en las cuales pueden ser utilizados e, incluso, modificados los vasos. Además de impedir la neovascularización y la maduración de vasos, también la estimulación de neovascularizaciones puede ser un objetivo valioso para las sustancias activas. Se hace referencia a los trabajos generales sobre angiogénesis, desarrollo tumoral y emisión de señales de quinasa de G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15 F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997) G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003) P. Blume-Jensen & Hunter Nature 411, 355-365 (2001) M. Ramsauer & P. DAmore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) Los ejemplos de inhibidores de quinasa que ya fueron evaluados en la terapia cancerígena pueden ser tomados de L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123(2002) y D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery & Development 5, 701-712 (2002). 2 ES 2 365 858 T3 Las tirosina-quinasas citosólicas también consisten en una gran cantidad de subfamilias, entre ellas, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias, a su vez, está subdividida en diferentes receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src representa una de las mayores subfamilias. Comprende Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia enzimática Src se asoció con la oncogénesis. Para una discusión más precisa de las tirosina-quinasas citosólicas, véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), al que se hace referencia. Tanto las tirosina-quinasas receptoras como así también las tirosina-quinasas citosólicas participan de los recorridos de transmisión de señales de la célula, que produce diferentes estados de afección, entre ellas, cáncer, psoriasis y reacción hiperinmune. Se ha propuesto que diferentes tirosina-quinasas receptoras, así como los factores de crecimiento vinculados a ellas, juegan un papel en la angiogénesis, a pesar de que algunas podrían estimular indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Una de estas tirosina-quinasas receptoras es la quinasa de hígado fetal 1, también denominada FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor con dominio inserto-quinasa KDR, que también es conocido como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 o VEGFR-2, dado que VEGF provoca uniones de alta afinidad. Finalmente, la versión de ratas de este receptor también se denominó NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993). VEGF y KDR representan un par de receptores de ligandos que cumplen una función esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y en la formación y el nacimiento de vasos sanguíneos, denominada vasculogénesis o angiogénesis. La angiogénesis se caracteriza por una actividad extremadamente intensa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF en realidad consiste en una familia de ligandos (Klagsburn und DAmore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). El VEGF une el receptor de tirosina-quinasas transmembranoso, de alta afinidad KDR y la tirosina-quinasa emparentada, de tipo fms-1, también conocida por la denominación Flt-1 o receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR-1). A partir de pruebas de cultivos celulares y knockout de genes se desprende que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR provoca la función mitógena de VEGF, mientras que Flt-1 aparentemente modula las funciones no mitógenas, como aquellas vinculadas con la adhesión celular. Por ello, una inhibición del KDR modula el nivel de la actividad mitógena de VEGF. Se demostró que el crecimiento tumoral es influenciado por la acción antiangiogénica de los antagonistas de los receptores VEGF (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844, 1993). Se identificaron tres receptores PTK (proteínas tirosina-quinasas) para VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Es de especial interés el VEGFR-2. Los tumores sólidos pueden se tratados con inhibidores de tirosina-quinasas, dado que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de vasos sanguíneos requeridos para estimular su crecimiento. Entre estos tumores sólidos se encuentran la leucemia monocitaria, carcinoma cerebral,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados entre el conjunto conformado por: 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iloxi)-fenil]-3-(3-triflúormetil-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iloxi)-fenil]-3-(3-triflúormetil-6-metoxi-fenil)-urea, 5 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iloxi)-fenil]-3-(3-triflúormetil-6-flúor-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iloxi)-fenil]-3-(3-triflúormetil-4-cloro-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(2-flúor-5-triflúormetil-fenil)-urea, 1-[4-(4-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(2-flúor-5-triflúormetil-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(3-triflúormetil-fenil)-urea, 10 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(3-triflúormetil-4-cloro-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(3-triflúormetil-6-metoxi-fenil)-urea, 1-[4-(4-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(3-triflúormetil-fenil)-urea, 1-[4-(4-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(3-triflúormetil-4-cloro-fenil)-urea, 1-[4-(4-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-fenil]-3-(3-triflúormetil-6-metoxi-fenil)-urea, 15 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamino)-fenil]-3-(3-triflúormetil-6-flúor-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamino)-fenil]-3-(3-triflúormetil-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamino)-fenil]-3-(3-triflúormetil-4-cloro-fenil)-urea, 1-[4-(4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamino)-fenil]-3-(3-triflúormetil-6-metoxi-fenil)-urea, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las 20 proporciones. 2. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto acorde a la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes. 3. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus solvatos y estereoisómeros de uso 25 farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor sólido. 4. Utilización acorde a la reivindicación 3, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio pavimentoso, de la vejiga, de estómago, de riñón, de cuello y cabeza, de esófago, de cuello de útero, de glándula tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de 30 laringe y/o de pulmón. 5. Utilización acorde a la reivindicación 3, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocitaria, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. 6. Utilización acorde a la reivindicación 3, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma 35 pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama. 27 ES 2 365 858 T3 7. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune. 8. Utilización acorde a la reivindicación 7, en donde el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica. 9. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual interviene la angiogénesis. 10. Utilización acorde a la reivindicación 9, en la cual la enfermedad es una enfermedad ocular. 11. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de vascularización de la retina, retinopatía diabética, degeneración macular por envejecimiento y/o enfermedades inflamatorias. 12. Utilización acorde a la reivindicación 11, en la cual la enfermedad inflamatoria proviene del grupo de la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y reacción de hipersensibilidad retardada. 13. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de patologías óseas, asimismo, la patología ósea pertenece al grupo del osteosarcoma, la osteoartritis y la raquitis. 14. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar está seleccionada del grupo de las afecciones hiperproliferativas y no hiperproliferativas. 15. Utilización acorde a la reivindicación 14, en donde la afección es un cáncer. 16. Utilización acorde a la reivindicación 14, en donde la afección no es cancerosa. 17. Utilización acorde a la reivindicación 14 o 16, en donde las afecciones no cancerosas están seleccionadas del grupo formado por la psoriasis, artritis, inflamatorias, endometriosis, queloides, hiperplasia prostática benigna, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inmunodeficientes. 18. Utilización acorde a una de las reivindicaciones 14 o 15, en donde las afecciones cancerosas están seleccionadas del grupo formado por cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio pavimentoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colonorectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda. 28