Derivados de quinolina, composiciones farmacéuticas que los comprenden y uso de los mismos.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

n es 0;

R1 es hidrógeno;

R2 se selecciona de alquilo C1-10 saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar o cicloalquilo C3-12, y fenilo o bencilo sustituido o no sustituido;

R3 es hidrógeno;

R4 es arilo C6-C10 o heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de N, O y S; o cicloalquilo C3-12 o heterociclilo C1-C9 mono- o bicíclico sustituido o no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de N, O y S;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de quinolina, composiciones farmacéuticas que los comprenden y uso de los mismos Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de quinolina y a su uso en farmacoterapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de quinolina para el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, inflamación, ictus, isquemia de miocardio, ateroesclerosis, edema macular y psoriasis.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis, excrecencia de nuevos capilares a partir de vasos preexistentes, es esencial para el desarrollo embrionario, la formación de órganos, la regeneración y remodelación de tejidos [Folkman, J. & Shing, Y. (1992) J. Biol. Chem. 267, 1931-1934]. Contribuye también al desarrollo y progresión de una variedad de condiciones patológicas, que incluyen crecimiento y metástasis de tumores, enfermedades cardiovasculares, retinopatía diabética, artritis reumatoide y psoriasis [Folkman, J. (1995) Nat. Med. 1, 27-312], La angiogénesis y la vasculogénesis son procesos complejos de múltiples etapas que incluyen la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales, la degradación de la matriz extracelular, la formación de tubos, y el brote de nuevas ramas capilares [Hanahan, D. & Folkman, J. (1996) Cell 86, 353-364; Risau, W. (1997) Nature (London) 386, 671- 674], La complejidad de los procesos angiogénicos da a entender la existencia de múltiples controles del sistema, que pueden conectarse y desconectarse transitoriamente. Un cambio del fenotipo angiogénico en los tejidos se cree que depende de un cambio local del equilibrio entre estimuladores e inhibidores angiogénicos [Folkman, J. (1995) N. Engl. J. Med. 333, 1757-1763],

Entre los muchos factores angiogénicos descritos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/factor de permeabilidad vascular es uno de los reguladores positivos mejor caracterizados con especificidad definida para las células endoteliales vasculares [Senger, D. R., Galli, S. J., Dvorak, A.M., Perruzzi, C. A., Flarvey, V. S. & Dvorak. H. F. (1983) Science 219, 983-985; Ferrara, N. & Flenzel, W. J. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 851-858; Gospodarowicz, D., Abraham, J. A. & Schilling, J. (1989) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86, 7311-7315], Las acciones biológicas del VEGF incluyen la estimulación de la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales, formación de tubos, aumento de la permeabilidad vascular, y mantenimiento de la integridad vascular [Mustonen, T. & Alitalo, K. (1995) J. Cell Biol. 129, 895-898; Ferrara, N. & Davis-Smyth, T. (1997) Endocr. Rev. 18, 4- 25; Thomas, K. (1996) J. Biol. Chem. 271, 63-66; Risau, W. (1997) Nature (London) 386, 671-674; Breier, G. & Risau, W. (1997) Trends Cell. Biol. 6, 454-456], Las respuestas angiogénicas inducidas por el VEGF están mediadas por los receptores de la tirosina cinasa, que se expresan principalmente en las células vasculares del linaje endotelial [Mustonen, T. & Alitalo, K. (1995) J. Cell Biol. 129, 895-898; De Vries, C., Escobedo, J. A, Ueno, H., Fluck, K., Ferrara, N. & Williams, L. T. (1992) Science 255, 989-99; Terman, B. I., Dougher-Vermazen, M., Carrión, M. E., Dimitrov, D., Armellino, D. C., Gospodorawicz, D. & Bohlen, P. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 187, 1579- 1586],

La inhibición de la adherencia celular a la membrana celular endotelial (ECM), la etapa fundamental para la activación, supervivencia, orientación y migración de las células endoteliales activadas, podría ser uno de los mecanismos objetivo más prometedores para la anti-angiogénesis. En estos mecanismos no sólo está implicado el VEGF, sino que muchas de estas interacciones están mediadas también por integrinas, una familia de receptores multifuncionales de adherencia celular. Los miembros de la familia de las integrinas son heterodímeros alfa/beta con uniones no covalentes que median las interacciones célula-célula, célula-matriz extracelular y célula-patógeno. Hasta ahora, se conocen 19 subunidades alfa de integrina diferentes y 8 subunidades beta de integrina diferentes que se combinan para formar al menos 25 heterodímeros alfa/beta diferentes con diferente especificidad de ligando. Los ligandos para el dominio extracelular de muchas integrinas son las proteínas de la matriz extracelular y el dominio intracelular de las integrinas se conecta directa o indirectamente a los componentes intracelulares tales como las cinasas y el citoesqueleto. Las integrinas sirven como receptores de señalización bidireccional, de manera que las actividades de la proteína y la expresión del gen son cambiadas por las integrinas en respuesta a la unión del ligando al dominio extracelular de las mismas, lo que también se conoce como señalización fuera-dentro. Por otro lado, la afinidad de las integrinas se modula en respuesta a cambios intracelulares tales como la unión de las proteínas al dominio extracelular de la integrina, lo que se denomina señalización dentro-fuera [Humphries (2) Biochem Soc Trans. 28, 311; Hynes (22) Cell, 11, 673],

Varios estudios sobre el patrón de la integrina en las células endoteliales activadas, bloqueos de genes en ratones y estudios de inhibición en modelos animales angiogénicos con anticuerpos, péptidos y moléculas pequeñas, han proporcionado información acerca de las integrinas y las proteínas de la membrana celular endotelial implicadas en etapas críticas de la angiogénesis [Brooks (1994) Science, 264, 569; Brooks (1996) EurJ Cáncer, 32A, 2423; Mousa (22), CurrOpin Chem Biol, 6, 534; Hynes (22) Nature Medicine, 8, 918; Kim (2) Am J Pathol, 156, 1345], Según este trabajo parece que los receptores de fibronectina alfa-v-beta-3, alfa-v-beta-5 y el receptor de fibronectina alfa-5-beta-1 desempeñan un papel crítico en la angiogénesis. La expresión de alfa-5-beta-1 se aumenta de manera significativa en los vasos sanguíneos de los tumores humanos y después de la estimulación con factores de

crecimiento y, una vez expresado, el alfa-5-beta-1 regula la supervivencia y la migración de las células endoteliales in vitro e in vivo.

El documento US 5 65 415 A (Tang Peng Cho et al.) describe el uso de moléculas orgánicas pequeñas para prevenir y tratar los trastornos proliferativos celulares mediante la inhibición de una o más actividades anormales de la tirosina cinasa. Una realización se refiere a un compuesto de la fórmula

Sapelkin V. M. et al., en "Search for protein kinase CK2 inhibitors among 3-carboxy-4-aminoquinoline derivatives" Ukrainica Bioorganica Acta I (25) páginas 28-32, describen algunos derivados de 3-carboxi-4-aminoquinolina como inhibidores de los inhibidores CK2 de la proteina-cinasa. El documento WO /6821 A (AstraZeneca et al.) describe un compuesto de la fórmula

(1)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como útil para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer.

El documento WO 28/119771 (Clanotech AB), que corresponde a la técnica anterior según el Articulo 54(3) de EPC, se dirige a un compuesto de la fórmula

en la que R2 es alquilo C1-C6; como útil para el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética, trastorno asociado a la degeneración macular, inflamación crónica, ictus, isquemia de miocardio, ateroesclerosis, crecimiento tumoral y edema macular.

Sumario de la invención

Según los experimentos realizados por los presentes inventores solamente la inhibición del receptor de fibronectina alfa-5-beta-1 ha producido hasta ahora datos biológicos que son completamente concordantes con su papel propuesto en la angiogénesis. Por lo tanto, sin querer limitarse a ninguna teoría, se contempla que el alfa-5-beta-1 podría ser una diana preferida para el desarrollo de fármacos anti-angiogénicos, y por consiguiente puede tener un gran potencial terapéutico para el tratamiento de la neovascularización en tumores, en el ojo y en procesos inflamatorios.

Los presentes inventores han encontrado ahora que nuevos derivados de quinolina con cierto patrón de cadenas laterales son efectivamente capaces de bloquear las integrinas, y potencialmente las tirosina cinasas, en particular el receptor de fibronectina alfa-5-beta-1.

En comparación con análogos similares en este campo, los compuestos de la presente invención han mejorado también las propiedades de solubilidad.

En consecuencia, según un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)

en la que: n = ;

R1 es hidrógeno;

R2 se selecciona de alquilo C-mo saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

Rk

N

)

en la que: n es ;

R1 es hidrógeno;

R2 se selecciona de alquilo C-mo saturado o ¡nsaturado, ramificado o sin ramificar o cicloalquilo C3-12, y fenilo o bencilo sustituido o no sustituido;

R3 es hidrógeno;

R4 es arilo C6-Ci o heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de N, O y S; o cicloalquilo C3-12 o heterociclilo C1-C9 mono- o bicíclico sustituido o no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de N, O y S;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona de alquilo C1.4 y cicloalquilo C3-4.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo C1.4.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2es metilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R4 es fenilo sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

ácido 6-(metilcarbamoil)-4-[(4-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

ácido 4-[(4-metoxifenil)amino]-6-(metilcarbamoil)quinolina-3-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en farmacoterapia.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

1. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende al menos un compuesto 5 farmacéuticamente activo adicional.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el compuesto farmacéuticamente activo adicional tiene actividad antitumoral.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de cáncer, retinopatía diabética, degeneración

macular asociada a la edad, inflamación, ictus, isquemia de miocardio, ateroesclerosis, edema macular y psoriasis.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de cáncer, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, inflamación, ictus, isquemia de miocardio, ateroesclerosis, edema macular y psoriasis.