Un compuesto de la fórmula (I): en la que(i)R1 es alquilo C1-C6 o hidrógeno;

y R2 es hidrógeno o un grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10; -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 o -Z-C(O)-R7; y R3 es un solo par, o alquilo C1-C6; o (ii)R1 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo, y R2 es un solo par o un grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7; o ; -Z-C(O)-R7; o (iii)R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo, estando dicho anillo sustituido con un grupo -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10; -Z-CO-NR9R10; -Z-NR9-C(O)O-R7; o ; -Z-C(O)-R7; y R3 es un solo par, o alquilo C1-C5; combinaciones de R4 y R5 son aquellas en las que (i) cada uno de R4 y R5 es heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo; (ii) cada uno de R4 y R5 es fenilo; (iii) uno de R4 y R5 es fenilo y el otro es cicloalquilo; y (iv) uno de R4 y R5 es heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo y el otro es cicloalquilo; R6 es -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-hidroxi-alquilo C1-C6, nitrilo, un grupo CONR82 o un átomo de hidrógeno; A es un átomo de oxígeno o de azufre; X es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno; R7 es un grupo alquilo C1-C6, arilo, aril-cicloalquilo condensado, aril-heterocicloalquilo condensado, heteroarilo, aril(alquil C1-C6)-, heteroaril(alquil C1-C6)-, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R8 es alquilo C1-C6 o un átomo de hidrógeno; Z es un grupo alquileno C1-C16, alquenileno C2-C16 o alquinileno C2-C16; Y es un enlace o un átomo de oxígeno; R9 y R10 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, arilo, aril-heterocicloalquilo condensado, aril-cicloalquilo condensado, heteroarilo, aril(alquil C1-C6- o heteroaril(alquil C1-C6)-; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 átomos, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional; donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo condensado, heterocicloalquilo y aril-heterocicloalquilo condensado puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, -NH2, aminoacilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilalquilo, ciano, dialquilamino, halo, haloalcoxi, haloalquilo, alquilo, -OH, -CHO, -COOH, -NO2, arilo (opcionalmente sustituido con alcoxi, haloalcoxi, halógeno, alquilo o haloalquilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con alcoxi, haloalcoxi, halógeno, alquilo o haloalquilo), heterocicloalquilo, aminoacilo, aminosulfonilo, acilamino, sulfonilamino, heteroarilalquilo, amina cíclica, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi y heteroarilalquiloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo

Derivados de azol y tiazol y su uso.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a derivados de oxazol y tiazol, a composiciones farmacéuticas, a métodos para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades en las que está implicada una activación potenciada del receptor M3.

Antecedentes de la invención

Los agentes anticolinérgicos impiden el paso de, o los efectos debidos al paso de, impulsos a través de los nervios parasimpáticos. Esto es una consecuencia de la capacidad de dichos compuestos de inhibir la acción de acetilcolina (Ach) mediante el bloqueo de su unión a los receptores colinérgicos muscarínicos.

Hay cinco subtipos de receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR), denominados M1-M5, y cada uno es el producto de un gen distinto y cada uno presenta propiedades farmacológicas únicas. Los mAChR están distribuidos ampliamente en órganos de vertebrados, y estos receptores pueden mediar acciones tanto inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en el músculo liso que se encuentra en las vías respiratorias, la vejiga y el tracto gastrointestinal, los mAChR M3 median respuestas contráctiles (revisado por Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379).

En los pulmones, se ha demostrado que los receptores muscarínicos M1, M2 y M3 son importantes y están localizados en la tráquea, los bronquios, las glándulas submucosas y los ganglios parasimpáticos (revisado en Fryer y Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154-160). Los receptores M3 del músculo liso de las vías respiratorias median la contracción y, por lo tanto, la broncoconstricción. La estimulación de receptores M3 localizados en glándulas submucosas tiene como resultado la secreción de moco.

Se ha detectado un aumento de la señalización a través de receptores de acetilcolina muscarínicos en una diversidad de estados patofisiológicos diferentes que incluyen asma y COPD. En la COPD, el tono vagal puede estar aumentado (Gross et al. 1989, Chest; 96: 984-987) y/o puede provocar un mayor grado de obstrucción por razones geométricas si se aplica sobre paredes de vías respiratorias edematosas o cargadas de moco (Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129: 856-870). Además, ciertas afecciones inflamatorias pueden conducir a una pérdida de actividad inhibidora del receptor M2 que tiene como resultado un aumento de los niveles de liberación de acetilcolina después de la estimulación del nervio vago (Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455). La mayor activación resultante de los receptores M3 conduce a una mayor obstrucción de las vías respiratorias. De esta manera, la identificación de antagonistas potentes de receptores muscarínicos sería útil para el tratamiento terapéutico de patologías en las que está implicado un aumento de actividad del receptor M3. De hecho, las estrategias de tratamiento contemporáneas actualmente sostienen el uso regular de broncodilatadores antagonistas de M3 como terapia de primera línea para pacientes con COPD (Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163: 1256-1276).

También se ha demostrado que la incontinencia debida a la hipercontractilidad de la vejiga está mediada por un aumento de la estimulación de mAChR M3. De esta manera, los antagonistas de mAChR M3 pueden ser útiles como agentes terapéuticos en estas enfermedades mediadas por mAChR.

A pesar de la gran cantidad de pruebas que apoyan el uso de terapias de receptores anti-muscarínicos para el tratamiento de patologías de las vías respiratorias, relativamente pocos compuestos anti-muscarínicos están en uso en la clínica para indicaciones pulmonares. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos que sean capaces de causar un bloqueo en los receptores muscarínicos M3, especialmente compuestos con una larga duración de la acción, que permitan un régimen de dosificación de una vez al día. Como los receptores muscarínicos están ampliamente distribuidos a lo largo del cuerpo, la capacidad de administrar fármacos anticolinérgicos directamente en el tracto respiratorio es ventajosa ya que permite que se administren dosis menores del fármaco. El diseño y uso de fármacos activos tópicamente con una larga duración de acción y que queden retenidos en el receptor o en el pulmón permitiría la reducción de efectos secundarios indeseados que podrían verse con la administración sistémica de los mismos fármacos.

El tiotropio (Spiriva^TM) es un antagonista muscarínicos de acción prolongada comercializado actualmente para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, administrado por inhalación.

Además, el ipratropio es un antagonista muscarínico comercializado para el tratamiento de COPD.

Chem. Pharm. Bull. 27(12) 3149-3152 (1979) y J. Pharm. Sci 69 (5) 534-537 (1980) describen derivados de furilo como compuestos que poseen actividades de tipo atropina.

Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001) describe isoxazoles e Δ²-isoxazolinas como antagonistas muscarínicos.

El documento WO97/30994 describe oxadiazoles y tiadiazoles como antagonistas de receptores muscarínicos.

El documento EP0323864 describe oxadiazoles unidos a un anillo mono- o bicíclico como moduladores de receptores muscarínicos.

La clase de agonistas de receptores β2 adrenérgicos es bien conocida. Muchos agonistas de β2 conocidos, en particular, agonistas de β2 de acción prolongada tales como salmeterol y formoterol, tienen un papel en el tratamiento de asma y COPD. Estos compuestos también se administran generalmente por inhalación. Se describen compuestos actualmente bajo evaluación como agonistas de β2 de una vez al día en Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Un farmacóforo agonista de β2 bien conocido es el resto:

También se conocen en la técnica composiciones farmacéuticas que contienen tanto un antagonista muscarínico como un agonista de β2 para uso en el tratamiento de trastornos respiratorios. Por ejemplo, el documento US2005/0025718 describe un agonista de β2 junto con tiotropio, oxotropio, ipratropio y otros antagonistas muscarínicos; el documento WO02/060532 describe la combinación de ipratropio con agonistas de β2 y el documento WO02/060533 describe la combinación de oxotropio con agonistas de β2. En los documentos WO04/105759 y WO03/087097 se describen otras combinaciones de antagonista de M3/agonista de β2.

También se conocen en la técnica compuestos que poseen tanto actividad antagonista de receptores muscarínicos como actividad agonista de β2 en la misma molécula. Estas moléculas bifuncionales proporcionan broncodilatación por dos modos de acción distintos aunque poseen una farmacocinética de una sola molécula. Dicha molécula debe ser más fácil de formular para uso terapéutico en comparación con dos compuestos separados y podría coformularse de forma más fácil con un tercer agente activo, por ejemplo, un esteroide. Estas moléculas se describen, por ejemplo, en los documentos WO04/074246, WO04/089892, WO05/111004, WO06/023457 y WO06/023460, usando todas ellas diferentes radicales enlazadores para unir covalentemente el antagonista de M3 al agonista de β2, indicando que la estructura del radical enlazador no es crítica para conservar las dos actividades. Esto no es sorprendente ya que no es necesario que la molécula interaccione con los receptores M3 y β2 simultáneamente.

Compendio de la invención

De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que

1. Un compuesto de la fórmula (I):

en la que

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R¹ es metilo o etilo, o un átomo de hidrógeno; R² es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, o un grupo -R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷; o -Z-C(Q)-R⁷; y R³ es un solo par, o alquilo C₁-C₆ en cuyo caso el átomo de nitrógeno al que está unido es un nitrógeno cuaternario y tiene una carga positiva.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R³ es metilo, de manera que el átomo de nitrógeno al que está unido es un nitrógeno cuaternario y tiene una carga positiva.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R¹ y R³ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 átomos en el anillo, en el que los heteroátomos son nitrógeno; y R² es un solo par o alquilo C₁-C₆, o un grupo -R⁷ -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ o -Z-C(O)-R⁷.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R¹ y R³ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo o pirrolidinilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6 en el que el átomo de nitrógeno al que están unidos R¹ y R³, o R¹ y R², es un nitrógeno cuaternario y tiene una carga positiva.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que, en cualquier grupo -R⁷, -Y-R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-A⁷ o ; -Z-C(O)-R⁷:

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, en el grupo -NR¹R²R³, R¹ es metilo o etilo, R² es -Z-NR⁹R¹⁰ o -Z-Y-R⁷, Y es un enlace o -O-, y -Z- es un radical alquileno lineal o ramificado que une el nitrógeno y -NR⁹R¹⁰ o -YR⁷ con una cadena de hasta 16 átomos de carbono, y R³ es metilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que R⁷ es fenilo, bencilo, dihidrobenzofurilo o feniletilo, donde el fenilo, bencilo, dihidrobenzofurilo o feniletilo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 1.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10 en el que R⁹ y R¹⁰ son como se han definido en la reivindicación 8.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, en el grupo -NR¹R²R³, R² es -Z-NR⁹R¹⁰ o -Z-Y-R⁷, Y es un enlace o -O-, y -Z- es un radical alquileno lineal o ramificado que une el nitrógeno y -NR⁹R¹⁰ o -YR⁷ con una cadena de hasta 16 átomos de carbono, y R¹ y R³ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 átomos en el anillo, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que R¹ y R³ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13 en el que R⁷ es un grupo lipófilo cíclico tal como fenilo, bencilo, dihidrobenzofurilo o feniletilo, donde el grupo fenilo, bencilo, dihidrobenzofurilo o feniletilo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 1.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en el que R⁹ y R¹⁰ son como se han definido en la reivindicación 8.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que (i) cada uno de R⁴ y R⁵ es tienilo; o (ii) cada uno de R⁴ y R⁵ es fenilo; o (iii) uno de R⁴ y R⁵ es fenilo y el otro es ciclopentilo o ciclohexilo; o (iv) uno de R⁴ y R⁵ es tienilo, y el otro es ciclopentilo o ciclohexilo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que R⁶ es -OH.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R⁸ es hidrógeno.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que X es -CH₂- o -CH₂CH₂-.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IA)

en la que A es -O- o -S-; m es 1 ó 2; el anillo A es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, o un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5 ó 6 átomos en el anillo, o un sistema de anillo de fenil-heterocicloalquilo condensado en el que el anillo de heterocicloalquilo es un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5 ó 6 átomos en el anillo; R⁴ es fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R⁵ es fenilo; tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; s es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 y t es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, con la condición de que s+t no sea mayor que 16; Y es un enlace o -O-, y X^- es un anión farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IB)

en la que A es -O- o -S-; m es 1 ó 2; el anillo B es un anillo de pirrolidinio o piperidinio; el anillo A es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, o un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5 ó 6 átomos en el anillo, o un sistema de anillo de fenil-heterocicloalquilo condensado en el que el anillo de heterocicloalquilo es un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5 ó 6 átomos en el anillo; R⁴ es fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R⁵ es fenilo; tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; s es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 y t es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, con la condición de que s+t no sea mayor que 16; Y es un enlace o -O-, y X^- es un anión farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21 en el que el anillo A es (i) fenilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre alcoxi C₁-C₃, halo, alquilo C₁-C₃, aminoacilo C₁-C₃ y aminoalquilo C₁-C₃, o (ii) un sistema de anillo de fenil-heterocicloalquilo condensado en el que el anillo de heterocicloalquilo es un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5 ó 6 átomos en el anillo.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en el que t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 y s+t es 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21 en el que t es 0, s es 3 e Y es -O-.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21 en el que Y es un enlace y s+t es 2, 3 ó 4.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

Sales de [2-(hidroxi-difenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxipropil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-fenetilamonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-metil-pent-3-enil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]-dimetil-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amonio

Sales de [2-(ciclopentil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amonio

Sales de [2-(ciclopentil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amonio

Sales de 1-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-1-(3-fenoxi-propil)-pirrolidinio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-fenoxi-butil)-amonio

Sales de (2-benciloxi-etil)-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-fenil-butil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propil]-dimetil-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenilpropil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(2-fenoxietil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-p-toliloxipropil)-amonio

Sales de [3-(4-cloro-fenoxi)-propil]-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-propil]-dimetil-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(8-metilamino-octil)-amonio

Sales de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-[2-(4-metilaminometil-fenil)-etil]-amonio

Sales de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxipropil)-amonio

Sales de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amonio, y

Sales de (2-[2-(hidroxi-difenil-metil)-oxazol-5-il]-etil)-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amonio

Sales de [2-(hidroxidifenilmetil)tiazol-5-ilmetil]dimetil-(3-fenoxipropil)amonio

Sales de (3-benciloxipropil)-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amonio

Sales de [2-(4-cloro-benciloxi)-etil]-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amonio

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amonio.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-propil]-dimetil-amonio.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal de [2-(4-cloro-benciloxi)-etil]-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amonio.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(2-fenetiloxi-etil)-amonio.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-[2-(3,4-dicloro-benciloxi)-etil]-dimetil-amonio.

32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, modificado por reemplazo del grupo R² por un grupo -L-B en el que L es un radical enlazador y B es un resto que tiene actividad agonista del adrenorreceptor β2.

33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en terapia.

34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

35. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 en una forma adecuada para la inhalación.

36. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección donde dicha enfermedad o afección es un trastorno del tracto respiratorio.

37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la enfermedad o afección es enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, hiperactividad bronquial, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar o rinitis alérgica.

38. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, donde dicha enfermedad o afección es síndrome de colon irritable, colitis espasmódica, úlceras gastroduodenales, convulsiones gastrointestinales o hiperanacinesia, diverticulitis, dolor acompañado de espasmos de la musculatura lisa gastrointestinal; trastornos del tracto urinario acompañados de trastornos de micturia incluyendo poliaquiuria neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga psicosomática, incontinencia asociada con espasmos de la vejiga o cistitis crónica, urgencia urinaria o poliaquiuria; cinetosis; y trastornos cardiovasculares tales como bradicardia sinusal inducida por el nervio vago.

39. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 y uno o más agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, antihistamínicos, descongestionantes o antitusivos, en la que dicho compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 y dichos agentes de combinación pueden existir en las mismas composiciones farmacéuticas o en composiciones farmacéuticas diferentes y pueden administrarse por separado o simultáneamente.

40. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 39, comprendiendo dicha combinación un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 y un agonista del adrenoceptor β2.