Compuesto amida sustituida.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula**

(donde

A es arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido,

B es un grupo heterocíclico aromático de miembros que puede estar sustituido,

X es un enlace sencillo o -(CRX1RX2)n-,

n es 1, 2, 3 o 4,

RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, o

RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (≥O), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido,

en la que cuando n es 2, 3 o 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N,

RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno,

-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -S-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido,

R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno,

-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido,

m es 1, 2 o 3,

R3 es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido,

R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o NR101R102, o

R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, y

R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH,

-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(≥O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(≥O)-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -NH-C(≥O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o

R101 y R102 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno,

en la que cuando R4 es NR101R102, al menos uno de R3, R101, y R102 es H.)

Compuesto amida sustituida Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un compuesto de amida sustituida que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el ácido lisofosfatídico (en lo sucesivo en el presente documento abreviado LPA).

Técnica anterior

El LPA es un fosfolípido, por ejemplo como el representado mediante la siguiente fórmula química, que tiene una estructura sencilla que contiene una unidad de glicerol donde hay un ácido graso presente en la posición 1 o la posición 2 y un grupo fosfato unido en la posición 3. Ejemplos de los mismos incluyen 1-acil LPA, 1 -alquil LPA, 1- alquenil LPA, 2-acil LPA, y similares. Adicionalmente, tiene diversidad en función del tipo de ácido graso y se puede clasificar en 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:-LPA, y similares de acuerdo con la longitud de la cadena de carbono y el grado de insaturación.

[Sust. quím. 1]

h2c-o-

O HC-OH

ti I

HO-P-CH2

o"

18:1 - LPA

Se sabe que el LPA se produce en varias partes del cuerpo vivo, tanto dentro como fuera de las células, transduce señales al interior de la célula principalmente a través de la unión a un receptor acoplado a proteína G presente sobre la superficie celular y muestra varios efectos fisiológicos. Se conocen 5 subtipos de receptores de LPA, LPA1 a LPA5. Entre estos, tres tipos de receptores, LPA1, LPA2 y LPA3, también se denominan EDG (gen de diferenciación endotelial) 2, EDG4 y EDG7, respectivamente. Los subtipos de receptores de LPA se distribuyen en varias partes del cuerpo vivo, pero la localización tisular varía en función del subtipo y se piensa que cada subtipo de receptor participa en las funciones biológicas de cada tejido.

Se ha indicado que el LPA está presente en el semen en el tejido de las vías urinarias inferiores (documento no patente 1) y se ha revelado que el LPA induce la contracción de tiras aisladas de tejido prostático y uretral ¡n vitro y aumenta la presión uretral in vivo (documento patente 1).

Adicionalmente se ha indicado que el LPA induce la contracción de células de músculo liso de vejiga aislado y el LPA también estimula la proliferación de las células de la próstata obtenidas a partir de hiperplasia prostética benigna (documentos no patente 2 y 3).

En las células nerviosas, el LPA1 se expresa altamente en los oligodendrocitos y las células de Schwann durante un periodo de mielinización y se expresa en correspondencia con el periodo de mielinización (documento no patente 4).

También se sabe que en un modelo de ratón con desmielinización, la cantidad de ARNm del LPA1 disminuye en aproximadamente un 4 % (documento no patente 5).

Se ha sugerido que el LPA inhibe la muerte celular de las células de Schwann y los oligondendrocitos, y está implicado en la mielinización (documento no patente 6).

Adicionalmente se ha notificado que el LPA y el LPA1 está implicado en la expresión del dolor neuropático (documento no patente 7).

Se ha demostrado que el LPA está implicado en varias enfermedades fibróticas. Se ha notificado que en la fibrosis hepática, el LPA estimula la contracción y la proliferación de las células estrelladas que desempeñan un papel importante en el proceso de la fibrosis hepática y que la concentración de LPA aumenta en pacientes con hepatitis C

crónica y en modelos de animales con diversas enfermedades hepáticas (documentos no patente 8, 9, 1 y 11). Adicionalmente se ha notificado que en la fibrosis renal, la producción de LPA y la expresión de LPA1 aumentan en un ratón con un modelo de ligadura ureteral unilateral, que es un modelo en animal de fibrosis renal, y la progresión de la fibrosis disminuye en ratones deficientes en LPA1 y antagonistas del receptor de LPA (documento no patente 12). Se ha notificado que con respecto a la fibrosis pulmonar, la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática aumenta, que la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar aumenta en un modelo de ratones con fibrosis pulmonar inducida con bleomicina y que la progresión de la fibrosis y la muerte está considerablemente inhibida en ratones deficientes en LPA-1 (documento no patente 13).

Además, se ha notificado que el LPA se acumula para participar en la activación de plaquetas y células endoteliales por LDL oxidada en lesiones ateroscleróticas y se ha sugerido que el LPA está implicado en enfermedades cardiovasculares (Documento no patente 14).

Adicionalmente, se sabe que en las enfermedades proliferativas, el LPA estimula la migración de las células cancerosas (documento no patente 15). Se ha notificado que la concentración de LPA aumenta en la ascitis de pacientes con cáncer de ovarios y realmente estimula la proliferación de las células de cáncer de ovarios (documentos no patente 16 y 17). Se ha notificado que en el cáncer de próstata, la expresión del receptor de LPA1 aumenta en la lesión tumoral y la proliferación está aumentada en las células de cáncer de próstata que sobreexpresan LPA1 (documento no patente 18). También se ha notificado que en modelos de metástasis ósea en cáncer de mama, la sobreexpresión de LPA1 aumenta la proliferación/metástasis tumoral y el antagonista del receptor de LPA inhibe la metástasis (documento no patente 19). Adicionalmente, en los últimos años se ha revelado rápidamente que diversas células que rodean a las células cancerosas ayudan a la supervivencia, el crecimiento y la metástasis a distancia de las células cancerosas en los tejidos cancerosos. Se ha revelado que las células madre mesenquimatosas derivadas de grasa humana se diferencian en fibroblastos asociados con tumores a través de la activación del LPA1 en tejidos tumorales mediante transplante con células cancerosas, de modo que estimulan el crecimiento/angiogénesis de los tumores (documento no patente 2).

A partir de los hallazgos obtenidos mediante varios estudios sobre el LPA y los receptores de LPA, se piensa que un agente que inhibe la actividad fisiológica del LPA, en particular un antagonista del LPA1, puede ser útil como fármaco para prevenir o tratar enfermedades urológicas, tales como la disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna y similares, enfermedades neurológicas del sistema nervioso central/periférico y enfermedades nerviosas urológicas, hepatitis e insuficiencia renal, enfermedades fibróticas tal como fibrosis pulmonar idiopática y similares, enfermedades cardiovasculares tal como aterosclerosis y similares, y enfermedades proliferativas tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y similares.

Entretanto, se sabe que un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula (A) tiene una acción antagonista del receptor de LPA y es útil para varias enfermedades, por ejemplo enfermedades del sistema urinario, enfermedades relacionadas con el cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedad inmunitaria inflamatoria, enfermedades relacionadas con el cerebro, enfermedades crónicas y similares (documento patente 2).

[Sust. quím. 2]

(donde Z representa un grupo ácido, para los demás consúltese la publicación).

También se sabe que un compuesto representado por la fórmula (B) tiene una acción antagonista del receptor de LPA y es útil varia varias enfermedades, por ejemplo síntomas de enfermedades del sistema urinario asociadas con la hiperplasia prostática benigna, enfermedades de la vejiga neurogénica y similares), enfermedades relacionadas con cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedades inmunitarias inflamatorias, enfermedades relacionadas con el cerebro, enfermedades crónicas y similares (documento patente 3).

[Sust. quím. 3]

(B)

(para los símbolos en la fórmula, consúltese la publicación).

En cualquiera de los documentos anteriores no hay una divulgación específica del compuesto de la presente invención.

Técnica anterior

Documento no patente

[Documento no patente 1] FEES Lett. 22, 523, 187.

[Documento no patente 2] J. Urol. 1999, 162, 1779.

[Documento no patente 3] J. Urol. 2, 163, 127.

[Documento no patente 4] Eur. J. Neurosci. 1998, 1, 145.

[Documento no patente 5] J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.

[Documento no patente 6] Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233.

[Documento no patente 7] Nat. Med. 24, 1, 712.

[Documento no patente 8] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2, 277, 72.

[Documento no patente 9] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2, 248, 436.

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

(I)

(donde

A es arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido,

B es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede estar sustituido,

X es un enlace sencillo o -(CRx1Rx2)n-, n es 1,2, 3 o 4,

RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, --(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, o

RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido,

en la que cuando n es 2, 3 o 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace,

Y^, Y2, Y3, Y4 e Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N,

RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno,

--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -S-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o

--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, m es 1,2 o 3,

R3 es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido,

R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o NR1V2, o

R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, y r11 y r12 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH,

--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(=)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(=)--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -NH-C(=)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o

r11 y r12 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno,

en la que cuando R4 es NR11R12, al menos uno de R3, R11, y R12 es H.)

2. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es fenilo que puede estar sustituido con halógeno, o un anillo hetera aromático de 5 miembros que puede estar sustituido con halógeno o alquilo C1-6 lineal o ramificado, y R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, o NR1 R1®2.

3. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 2, donde B es la fórmula (II),

L es S, y RL2 son H, halógeno, o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno u OH.

(II)

4. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 3,

donde X es un enlace sencillo, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son ¡guales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, --(alqullo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o --(alquilo C1-6 lineal o ramificado), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O- alquilo C1-6 lineal o ramificado, R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado (en la que el alquilo C1-6 lineal o ramificado puede estar sustituido con halógeno, OH, o -O- C(O)- alquilo C1-6 lineal o ramificado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo o NR11R , y R11 y R12 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno, OH, -alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico), -C(=)--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, o alquenilo C2-6, m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, --(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno.

5. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 4, donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo C1-6 lineal o ramificado, o --(alquilo C1-6 lineal o ramificado), y R3 es H.

6. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde R4 es NR11R12, R11 es H, y R12 es H, -(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), alquilo C1-6 lineal o ramificado (en la que el alquilo C1-6 lineal o ramificado puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico), -C(=)--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, o alquenilo C2-6.

7. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde R es NR R , R es H, y R es alquilo C1-6 lineal o ramificado (en la que el alquilo C1-6 lineal o ramificado puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico).

8. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde R es NR R , R es H, y R es metilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, etilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G , o propilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, en el que el Grupo G2 es halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico.

9. El compuesta o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es un enlace sencillo, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CR, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, --(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, R3 es H, R4 es NR11R12, R11 y R12 son iguales o diferentes entre sí, y son H, --(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), -C(=)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), -C(=)--(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o OH, o un anillo hetera que puede estar sustituido con halógeno o OH, o R11 y R12 se combinan con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo hetera saturado monocíclico que contiene nitrógeno, m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, --(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno.

1. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 9, donde R4 es NR11R12, R11 es H, y R12 es H, metoxi, acetilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo o piridin-2-ilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-d¡metoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida, y

N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida, o una sal de los mismos.

12. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es

N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.

13. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es

2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.

14. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es

2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.

15. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es

N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.

16. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es

N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofen¡l)propil]{[1 -(5-metoxipirid¡n-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-met¡l-1,3- tlazol-4-carboxamlda, o una sal del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostética benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva, que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16.

19. Uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostética benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva.

2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostética benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva.

21. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en cáncer de mama, enfermedades renales crónicas asociadas con fibrosis y fibrosis pulmonar idiopática.

22. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostética benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva que se aplica por vía oral.