5-Amino-4-hidroxipentoilamidas.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que

R1 es halo,

alcoxi de C1-4, trifluorometoxi;

R2 es un grupo de fórmula:**Fórmula**

R3 es un grupo de fórmula:**Fórmula**

o

R4 es un grupo de fórmula:**Fórmula**

n es 0 ó 1;

cada A es independientemente CH o N;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, o halo;

R7 es alquilo de C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo de C1-4;

R8 es alquilo de C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo de C1-4;

cada R9 es independientemente alquilo de C1-4, ciclopropilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, o dimetilamino;

R10 es hidrógeno, alquilo de C1-4, ciclopropilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, o dimetilamino;

R11 es hidrógeno o alquilo de C1-4;

sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5-Am¡no-4-h¡drox¡pento¡lam¡das

Esta invención se refiere a 5-amino-4-h¡drox¡-pento¡!am¡das que tienen propiedades inhibidoras de !a repiicación de! V!H (Virus de ¡nmunodeficiencia Humana), a !a preparación de ¡as mismas y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

En un principio, e! tratamiento de !a infección por V!H consistía en monoterapia con derivados de nucieósidos y, si bien tuvieron éxito suprimiendo !a repiicación vira!, dichos fármacos perdieron rápidamente su eficacia debido a !a aparición de cepas resistentes a ios fármacos. Resuttó evidente que un a!to índice de mutación combinado con una rápida repiicación hizo que e! V!H se convirtiera en un objetivo particuiarmente desafiante para ¡a terapia antivira!. La introducción de terapia de combinación de varios agentes anti-V!H mejoró e! resuttado terapéutico. E! estándar actúa! de cuidado es !a denominada HAART (Terapia Antirretrovira! de A!ta Eficacia), que ofrece una supresión vira! poderosa y continuada. HAART normatmente impiica combinaciones de inhibidores nudeosídicos o nudeotídicos de ¡a transcriptasa inversa (NRT!s o NtRTis, respectivamente) con un inhibidor no nudeosídico de ¡a transcriptasa inversa (NNRT!) o un inhibidor de proteasas (P!). Las directrices actuaies para !a terapia antirretrovira! recomiendan dicho régimen de terapia de combinación tripie, induso para e! tratamiento inicia!. Si bien HAART es capaz de suprimir e! V!H hasta niveies indetectabies, puede aparecer resistencia debido a probiemas de cumpümiento. También se ha demostrado que e! virus resistente se transfiere a individuos recién infectados, dando como resuitado opciones de tratamiento severamente [imitadas para estos pacientes sin tratamiento previo con fármacos.

Por !o tanto, aún existe una necesidad de compuestos nuevos y eficaces que se puedan usar como fármacos anti- VIH. En particuiar, existe !a necesidad de otros inhibidores de !a proteasa de! V!H que sean más eficaces en cuanto a la actividad frente a virus de tipo saivaje, pero también frente a cepas mutadas, en particuiar frente a cepas mutadas seieccionadas por ios inhibidores de !a proteasa actuaimente aprobados. Existe una necesidad de inhibidores de !a proteasa que sean beneficiosos en términos de su perfi! farmacocinético, en particuiar que exhiban una unión reducida a !as proteínas de! piasma.

Los inhibidores de !a proteasa de! V!H se describen, entre otros, en Hoüoway et a!. J. Med. Chem. 1995, 38, SOS- SI?; Becker Expert Rev. Anti-!nfect. Ther. 2003, 1, 403-413; Miller et a!. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1788- 1794; documento WO 2007/147884 A1, y Wensin et a!. Antivira! Research 2010, 85, 59-74 (Epub 2009 Oct 22).

La presente invención tiene como objetivo proporcionar series novedosas particulares de 5-amino-4-hidrox¡-pento¡!- amidas que tienen propiedades inhibidoras de ¡a repiicación de! V!H.

Los compuestos de la invención difieren de ¡os compuestos de ¡a técnica anterior en ¡a estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Se ha descubierto que no só¡o son muy activos contra virus de tipo salvaje, sino que también frente a cepas mutantes, en particuiar frente a cepas que se han vueito resistentes a uno o más inhibidores conocidos de la proteasa, cepas ¡as cuates se denominan cepas de! V¡H resistentes a fármacos o a múltiples fármacos.

De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmutas !, inciuyendo !as formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, los cuates pueden estar representados por !a fórmuia !:

en la que

es halo, alcoxi de C1.4, trifluorometoxi; es un grupo de fórmula:

n es 0 ó 1;

cada A es independientemente CH o N;

y son independientemente hidrógeno, alquüo de Ci^t, o hato;

R^ es alquilo de C1.4 o alcoxi Ci^-alquilo de C1-4;

R^ es alquilo de C1-4 o alcoxi Ci^-alquilo de C1-4;

cada R^ es independientemente alquilo de Ci^, ciclopropilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci^, o dimetilamino; R^° es hidrógeno, alquilo de C1.4, ciclopropilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, o dimetilamino;

R" es hidrógeno o alquilo de Ci^;

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Siempre que se usa en un fragmento o grupo molecular, un enlace con un asterisco (-*) representa el enlace que une dicho fragmento o grupo con el resto de la molécula.

Como se usa aquí, alquilo de C1.4, como grupo o parte de grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1- butilo, 2-butilo, 2-metil-propilo, t.butilo. De interés entre alquilo de Ci^ es alquilo de C1.3 o alquilo de C1.2; alquilo de C1.3 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de C1.2 define metilo o etilo.

El término "halo" es genérico de fluoro, cloro, bromo o yodo, en particular fluoro o cloro.

Siempre que aparece un radical en la definición de los compuestos de la fórmula I o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula I especificada aquí, dicho radical es independientemente tal como se especificó anteriormente en la definición de los compuestos de la fórmula I o en las definiciones más restringidas como se especifican en adelante.

Asimismo, cabría destacar que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar ubicadas en cualquier lugar en dicho resto, siempre que sea químicamente estable. Por ejemplo, el radical R^ puede estar en cualquier posición del fenilo al cual está unido.

Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, halógeno, alquilo de C1.4) más de una vez en cualquier resto, cada definición es independiente. Cualquier definición limitada de los radicales especificados aquí tiene el objeto de ser aplicable al grupo de los compuestos de la fórmula I así como también a cualquier subgrupo definido o mencionado

aquí. Las líneas dibujadas de los sustltuyentes en los sistemas anulares Indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables, que los compuestos de la presente Invención son capaces de formar, se pueden preparar convenientemente usando los ácidos adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos Inorgánicos tales como ácidos halohídrlcos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrlco, ácido sulfúrico, ácido hemlsulfúrlco, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido aspártlco, ácido dodecll-sulfúrlco, ácido heptanolco, ácido hexanolco, ácido nlcotínlco, ácido propanolco, ácido hldroxlacétlco, ácido láctico, ácido plrúvlco, ácido oxálico, ácido malónlco, ácido succínlco, ácido malelco, ácido fumárlco, ácido mállco, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónlco, ácido etanosulfónlco, ácido bencenosulfónlco, ácido p-toluenosulfónlco, ácido clclámlco, ácido sallcíllco, ácido p-amlno-sallcíllco, ácido pamoíco y ácidos similares. A la Inversa, dichas formas de sales de adición de ácidos se pueden convertir en la forma de base libre mediante el tratamiento con una base adecuada.

Los compuestos de la fórmula I que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sales de adición de aminas o de metales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con bases orgánicas e Inorgánicas adecuadas. Las formas de sales de bases adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcallno-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y allfátlcas primarlas, secundarlas y terciarlas tales como metllamlna, etllamlna, propllamlna, ¡sopropllamlna, los cuatro Isómeros de butllamlna, dlmetllamina, dletllamlna, dletanolamlna, dlpropllamlna, diisopropllamlna, dl-n-butllamlna, plrrolldlna, plperldlna, morfolina, trlmetllamlna, trletllamlna, trlpropllamlna, qulnuclldlna, plrldlna, qulnollna e ¡soqulnollna, la benzatina, N-metil-D- glucamlna, 2-amlno-2-(hldrox¡met¡l)-1,3-propanod¡ol, sales de hldrabamlna, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arglnlna, Usina y similares. A la Inversa, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.

La expresión "solvato farmacéuticamente aceptable" tiene por objeto comprender hidratos y formas de adición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que

R1 es halo, alcoxi de Ci-4, trifluorometoxi; R2 es un grupo de fórmula:

R3 es un grupo de fórmula:

n es 0 ó 1;

cada A es independientemente CH o N;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, o halo;

R7 es alquilo de Ci-4 o alcoxi Ci-4-alquilo de Ci-4;

R8 es alquilo de C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo de C1-4;

cada R9 es independientemente alquilo de C1-4, ciclopropilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, o dimetilamino; R1° es hidrógeno, alquilo de C1-4, ciclopropilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, o dimetilamino;

R11 es hidrógeno o alquilo de C1-4;

sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es halo o metoxi.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fluoro o cloro; fluoro o cloro el cual está sustituido en la posición orto; o R1 es metoxi; metoxi el cual está sustituido en la posición meta.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es un grupo de fórmula

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

R5 es hidrógeno, y R6 es halo o alquilo de Ci-4; R5 es halo y R6 es hidrógeno; R5 es halo o alquilo de Ci-4, y R6 es

hidrógeno; o R5 y R6 son ambos hidrógeno, o son ambos halo;

R11 es alquilo de C1-4.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que

R5 es hidrógeno y R6 es fluoro o cloro; R5 es fluoro o cloro y R6 es hidrógeno; R5 es hidrógeno y R6 es metilo; R5 y R6 son ambos hidrógeno, o R5 es cloro y R6 es fluoro, más particularmente en el que R5 es hidrógeno y R6 es fluoro; R5 es cloro y R6 es hidrógeno; R5 es hidrógeno y R6 es metilo; R5 y R6 son ambos hidrógeno, o R5 es cloro y R6 es

fluoro; y

R11 es metilo.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en el que R3 es un grupo de fórmula 10 11 12

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R8 es metilo o 2-metoxietilo.

11. El compuesto según la reivindicación 1-10, en el que R9 es alcoxi de C1-2 o dimetilamino.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R4 es un grupo que tiene la estructura

química especificada en la reivindicación 1, pero en el que el primer grupo R9 es R9a, en el segundo grupo R9 es R9b' en el tercer grupo R9 es R9c, en el cuarto grupo R9 es R9d, en el quinto y en el sexto grupo R9 es R9e; grupos los

cuales se pueden representar como sigue:

en el que cada A es independientemente CH o N; o en los que cada A es CH;

R9a es alcoxi de C1-4 o dimetilamino;

R9b es alcoxi de C1-4 o dimetilamino;

5 R9c es alcoxi de C1-4 o dimetilamino;

R9d es alquilo de C1-4, ciclopropilo, trifluorometilo;

R1° es hidrógeno, alquilo de C1-4, ciclopropilo, o trifluorometilo; o R1° es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, o trifluorometilo;

cada R9e es independientemente alquilo de C1-4, ciclopropilo, alcoxi de C1-4, o dimetilamino.

10 13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que en R9a, R9b, R9c, R9d, o R9e alcoxi de C1-4 es metoxi y alquilo

de C1-4 es metilo.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en el que R4 es:

R9a

en el que A es CH y R9a es metoxi o dimetilamino.

15 15. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso como una medicina.

5 19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se

define en cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un vehículo.