DERIVADOS DE ANÁLOGOS 18-AMINO SUSTITUIDOS DE LA HIDROQUINONA GELDAMICINA CON ACTIVIDAD CITOTÓXICA PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER.

Derivados de análogos 18-amino sustituidos de la hidroquinona geldamicina con actividad citotóxica para el tratamiento de cáncer REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense n.º 60/865.977, presentada el 15 de noviembre de 2006. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La geldanamicina (GM) es un policétido de benzoquinona ansamicina aislado de Streptomyces hygroscopicus. Véase DeBoer et al., Antibiot., 1970, 23, 442. Geldanamicina Aunque originalmente descubierta examinando extractos microbianos para detectar actividad antibacteriana y antiviral, más tarde se encontró que la geldanamicina era citotóxica para ciertas células tumorales. Se notifica que la geldanamicina ejerce su efecto antiproliferativo y anticancerígeno uniéndose con la chaperona proteína de choque térmico 90 (Hsp90) y, a su vez, alterando las propiedades de translocación de la proteína supresora de tumores p53. Véanse Stebbins et al., Cell, 1997, 239; Sepehrnia et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 15,084; Dasgupta et al., Experimental Cell Research, 1997, 29, 237. La inhibición de Hsp90 da como resultado la interferencia en múltiples rutas de señalización que median el crecimiento del cáncer y la supervivencia celular. Hsp90 es esencial para la estabilidad y la función de varias proteínas oncogénicas asociadas con sitios clave de desregulación genética en cáncer humano. Se sabe que se sobreexpresa en tumores humanos y tiene el potencial de inhibir las características distintivas del cáncer tales como crecimiento celular, evitación de la señalización de la apoptosis, proliferación sin límite, angiogénesis y metástasis. Véase Sreedhar et al, Pharmacology & Therapeutics, 2004, 101, 227. Se pensaba que la geldanamicina ejercía sus efectos anticancerígenos uniéndose fuertemente al bolsillo del extremo N-terminal de Hsp90. Véase Stebbins, C. et al., Cell, 1997, 89, 239. Además, se ha mostrado que tanto ATP como ADP se unen a este bolsillo con baja afinidad y tienen actividad ATPasa débil. Véase Proronlou, C. et al., Cell, 1997, 90, 65; Panaretou et al., EMBOJ, 1998, 17, 4829. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la ocupación de este bolsillo N-terminal por geldanamicinas y otros inhibidores de Hsp90 altera la función de Hsp90 e inhibe el plegamiento de la proteína. A altas concentraciones, se ha mostrado que las geldanamicinas y otros inhibidores de Hsp90 impiden la unión de sustratos proteicos a Hsp90 e inhiben la liberación dependiente de ATP de sustratos proteicos asociados a chaperonas. Véase Scheibel et al., Proc. NatI. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 1297. La pérdida inducida por geldanamicina de estas proteínas conduce a una alteración selectiva de ciertas rutas reguladoras y da como resultado la detención del crecimiento en fases específicas del ciclo celular. (Véase Muise-Heimericks et al., J Biol. Chern., 1998, 273, 29864), apoptosis, y/o diferenciación de células. Véase Vasilevskaya et al., Cancer Res., 1999, 59, 3935. Recientemente, se encontró que la geldanamicina, como inhibidor específico de Hsp90, disminuía la unión específica de p53 de tipo natural a la secuencia promotora p21. Véase McLean et al., Biochem Biophys Res Commun. 2004, 321(3), 665. En consecuencia, estos inhibidores disminuyen los niveles de ARNm de p21, lo que conduce a una reducción en la proteína p21/Wafl celular, conociéndose esta última porque induce la detención del ciclo celular. Una disminución menor en los niveles de proteína p53 tras el tratamiento de fibroblastos humanos con los inhibidores sugiere la posible implicación de Hsp90 en la estabilización de p53 de tipo natural. Más recientemente, se encontró que la geldanamicina inducía Hsp70 y prevenía la agregación y toxicidad in vitro de alfa-sinucleina. Véase McLean et al., Biochem Biophys Res Commun. 2004, 321(3), 665. 2 ES 2 367 876 T3 Una importante propiedad de los inhibidores de Hsp90 es su capacidad para provocar un bloqueo combinatorio simultáneo de múltiples rutas que provocan cáncer promoviendo la degradación de muchas proteínas cliente oncogénicas. Véase Workman P., Trends Mol Med. 2004 10(2), 47. Bedin et al. notificaron que la geldanamicina induce la detención del ciclo celular independiente de MAPK inhibiendo la función de chaperona de la proteína Hsp90 a través de competición por la unión a ATP. Véase Bedin et al., J. Int. J. Cancer 2004, 9(5), 43. El efecto antiproliferativo de la geldanamicina se ha atribuido a la desestabilización de la proteína Raf-1, una de las dianas de Hsp90, y a la inhibición resultante de MAPK. Li et al. encontraron que la geldanamicina presenta actividad antiviral de amplio espectro, incluyendo VHS-I y coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave. Li et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(3), 867. La replicación de VHS-I in vitro se inhibió significativamente mediante la geldanamicina con una concentración inhibitoria del 50% de 0,093 M que era también una concentración que inhibía el crecimiento celular al 50% en comparación con los resultados observados con controles sin tratar de 350 M. Se encontró que el índice terapéutico de la gendanamicina era de más de 3700. Mandler et al. notificaron que la conjugación de geldanamicina al AcM anti-HER2 herceptina en la terapia dirigida del cáncer daba como resultado un mayor efecto antitumoral que la Herceptina sola. Véase Mandler et al. Cancer Res. 2004, 64(4), 1460. Se mostró también que la geldanamicina potenciaba la sensibilidad a la radiación de células tumorales humanas inhibiendo el sistema de transducción de señales de EGFR y la ruta de señalización de Akt. Véase Machida et al., Int. J. Radiat. Biol. 2003, 79(12), 973. A pesar de su potencial terapéutico como agente anticancerígeno, estudios iniciales han indicado que la biodisponibilidad de la geldanamicina debe potenciarse y reducirse la toxicidad asociada con el producto natural antes de que puedan hacerse avances significativos con respecto al uso terapéutico de la gendanamicina. La asociación de hepatotoxicidad con la administración de geldanamicina condujo a su retirada de ensayos clínicos en fase I. Así como varios otros agentes anticancerígenos prometedores, la geldanamicina tiene también escasa solubilidad en agua, lo que hace difícil su administración en dosis terapéuticamente eficaces. Se han sintetizado análogos de geldanamicina en un intento por aumentar la biodisponibilidad y reducir la toxicidad asociada con el producto natural. Entre los análogos más exitosos está la 17-alilaminogeldanamicina (17­ AAG), que está actualmente en ensayos clínicos en fase II en el Instituto Nacional del Cáncer. 17-AAG Se ha mostrado que 17-AAG tiene una hepatotoxicidad reducida mientras que mantiene la unión a Hsp90. Se seleccionó este compuesto para estudios clínicos basándose en su actividad in vitro frente a tumores quimiorefractarios y sus acciones biológicas novedosas. Como la geldanamicina, 17-AAG tiene una solubilidad acuosa limitada. Esta propiedad requiere el uso de un vehículo de solubilización, lo más comúnmente Cremophore®, un aceite de ricino polietoxilado; sin embargo, Cremophore® puede producir reacciones secundarias graves en algunos pacientes. Una deficiencia de la generación anterior de ansamicinas, tales como geldanamicina y 17-AAG, es que presentan una o más propiedades farmacológicas malas, por ejemplo, inestabilidad metabólica, escasa biodisponibilidad y/o capacidad de formulación difícil, particularmente para administración intravenosa in vivo. Por tanto, sigue habiendo una necesidad de preparar y sintetizar compuestos anticancerígenos que permitan la administración de dosis significativamente por debajo de la dosis tolerada máxima mientras que se mantiene la eficacia terapéutica, así como programas de dosificación apropiados para terapia de combinación. La presente invención proporciona estas y otras ventajas. Las siguientes referencias, mencionadas en el informe de búsqueda internacional y comunicaciones de la EPO, son relevantes para la presente solicitud: SCHNUR ET AL: Inhibition of the oncogen product p18erbB-2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihidrogeldanamycin derivatives JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 38, n.º 19, 1995, páginas 3806-3812, XP002202371; documento WO 94/08578 (US HEALTH [US] 28 de abril de 1994 (28-04­ 1994); documento US-A-4 075 339 (RINEHART JR KENNETH L ET AL) 21 de febrero de 1978 (21-02-1978); 3 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1977, RINEHART, KENNETH L., JR ET AL: Synthesis of phenazine and phenoxazinone derivatives of geldanamycin as potential polymerase inhibitors XP002471156 recuperado de la base de datos de STN con el número de registro 1978:152557; DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I) en la que 5 X se selecciona del grupo que consiste en -N(R8)(R9), -N(R8)-C(O)R10, -N(R8)-C(O)-OR10, -N(R8)-SO2R10, ­ N(R8)-C(O)-NR8R10, -N(R8)-C(S)OR10, -N(R8)-C(S)-OR10 y -N(R8)-C(S)-NR8R10; en los que ES 2 367 876 T3 R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, heteroalquilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, 10 heteroalquenilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido; 15 R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, heteroalquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, heteroalquenilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, arilo (C6­ C20) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C3-C20) opcionalmente sustituido, arilalquilo (C7-C20) opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo (C4-C20) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C20) 20 opcionalmente sustituido y un cicloheteroalquilo (C2-C20) opcionalmente sustituido; R representa, hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alquenilo (C1-C6) o arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido u OCOR10; R1 y R2 son cada uno un hidrógeno o R1 y R2 forman juntos un enlace sencillo; R3, R4, Y1, Y2, Y3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, O-alquilo, O-acetilo, -O-arilo, OC(O)R10, -SO2-R10 y -NHR10, o juntos forman oxo (=O), o hidroxilamino alcoxiimina o 25 ariloxiimina, tioceto; o R3 y R4 o Y1 e Y2 forman un residuo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolino, piperazinilo, 4alquilpiperidinilo (C1-C4) y N-piperazinilo (C1-C4); y dichos grupos alquilo, fenilo y naftilo pueden estar sustituido con uno o más residuos seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C8), halógeno, nitro, amino, azido y alcoxilo (C1-C8); 30 R5 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, heteroalquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, heteroalquenilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C20) opcionalmente sustituido, arilo (C6-C20) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C3­ C20) opcionalmente sustituido, arilalquilo (C7-C20) opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo (C4-C20) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C20) opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo (C2-C20) 35 opcionalmente sustituido, N(R8)(R9); -OR10, -SR10, -N(R8)-C(O)R10, -N(R8)-C(O)-OR10, -N(R8)-C(O)-NR8R10, ­ N(R8)-C(S)OR10, -N(R8)-C(S)-OR10 y -N(R8)-C(S)-NR8R10; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un alquilo (C1-C10), alquenilo (C1-C10), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido o no sustituido; y 36 ES 2 367 876 T3 R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, arilo (C5­ C10) opcionalmente sustituido y acilo (C1-C10) opcionalmente sustituido. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X se selecciona de N(R8)(R9), -N(R8)-C(O)R10, -N(R8)-C(O)­ OR10, -N(R8)-C(O)-NR8R10, -N(R8)-SO2R10, -N(R8)-C(S)-OR10, y -N(R8)-C(S)-NR8R10. 3. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto: 4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que X es -N(R8)-C(O)R10, N(R8)-C(O)-OR10, -N(R8)-SO2R10, -N(R8)­ C(O)-NR8R10, -N(R8)-C(S)OR10, -N(R8)-C(S)-NR8R10, o -N(R8)(R9). 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R8 es hidrógeno o metilo. 10 6. Compuesto según la reivindicación 4 ó 5, en el que R10 es arilo (C6-C10). 7. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, siendo la composición adecuada para su administración por medio de vías de administración seleccionadas del grupo que consiste en oral, parenteral, intravenosa y combinaciones de las mismas. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, siendo dicha composición adecuada para administración oral y comprendiendo además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en un diluyente, un vehículo comestible, un aglutinante, un excipiente, un agente disgregante, un lubricante, un deslizante y un agente edulcorante. 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, siendo dicha composición adecuada para administración parenteral y comprendiendo uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en un diluyente estéril, agentes antimicrobianos, antioxidantes, tampones, agentes de ajuste de la tonicidad. 11. Composición que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado en un mamífero caracterizado por proliferación celular no deseada o hiperproliferación de un mamífero aquejado de dicha enfermedad o estado. 12. Composición según la reivindicación 11, en la que dicha enfermedad o estado es cáncer. 13. Composición según la reivindicación 11, en la que dicha composición va a administrarse como una única dosis intravenosa, una única dosis intraperitoneal, una infusión lenta de larga duración, múltiples infusiones diarias a corto plazo y combinaciones de las mismas. 14. Composición según la reivindicación 11, en la que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cánceres del hígado y el árbol biliar, cánceres intestinales, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas, cáncer de mama, sarcomas, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrionario, leiomiosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, sarcoma de partes blandas alveolar, neoplasmas de los sistemas nerviosos centrales, cáncer cerebral, y linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de células del manto, linfoma de células grandes del linaje B, linfoma de Burkitt y linfoma anaplásico de células grandes de células T y combinaciones de los mismos. 37 ES 2 367 876 T3 15. Composición según la reivindicación 14, que comprende además administrar a dicho mamífero aquejado un dicho segundo agente activo seleccionado del grupo que consiste en taxano, CPT, 5-FU y otros agentes antitumorales. 38