DERIVADOS DE AMINO-TIAZOLIL-PIRIMIDINA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Derivados de amino-tiazolil-pirimidina y su uso para el tratamiento del cáncer. Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres y al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos mieloproliferativos y cánceres. Antecedentes de la Invención La ruta de señalización JAK (cinasa asociada a Janus)/STAT (siglas en inglés de transductores de señales y activadores de transcripción) está implicada en diversos procesos hiperproliferativos y relacionados con el cáncer, que incluyen progresión de ciclo celular, apóptosis, angiogénesis, invasión, metástasis y evasión del sistema inmunológico (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). La familia JAK consiste en cuatro tirosina cinasas no de receptor Tyk2, JAK1, JAK2, y JAK3, que juegan un papel crítico en la transducción de señales mediada por citocinas y por el factor de crecimiento. La unión de citocinas y/o el factor de crecimiento a receptor(es) superficial(es) de las células promueven la dimerización del receptor y facilita la activación de JAK asociadas a receptores por autofosforilación. La JAK activada fosforila el receptor, creando sitios de anclaje para proteínas de señalización que contienen el dominio SH2, en particular la familia de proteínas STAT (STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b y 6). Las STATs unidas a receptores son por sí mismas fosforiladas por las JAKs, promoviendo su disociación del receptor, y la posterior dimerización y translocación al núcleo. Una vez en el núcleo, las STATs se unen al ADN y cooperan con otros factores de transcripción para regular la expresión de varios genes, que incluyen, pero no se limitan a, genes que codifican inhibidores de la apóptosis (p.ej. Bcl-XL, Mcl-1) y reguladores del ciclo celular (p.ej. Ciclina D1/D2, c-myc) (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). A lo largo de la pasada década, se ha publicado una considerable cantidad de bibliografía científica que relaciona la señalización de JAK y/o STAT constitutiva con los trastornos hiperproliferativos y el cáncer. La activación constitutiva de la familia STAT, en particular STAT3 y STAT5, ha sido detectada en un amplio rango de cánceres y trastornos hiperproliferativos (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Además, la activación aberrante de la ruta JAK/STAT proporciona un importante impulso proliferativo y/o antiapoptótico corriente abajo de muchas cinasas (p.ej. Flt3, EGFR) por cuya activación constitutiva han sido implicadas como impulsores clave en diversos cánceres y trastornos hiperproliferativos (Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163- 1167). Además, el daño en proteínas regulatorias negativas, tales como los supresores de las proteínas señalizadoras de citocinas (SOCS), también puede influir en el estado de activación de la ruta de señalización JAK/STAT en la enfermedad (JC Tan y Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575). Se han identificado varias formas mutadas de JAK2 en diversas configuraciones de enfermedad. Por ejemplo, las translocaciones que dan como resultado la fusión del dominio de la cinasa JAK2 con un dominio de oligomerización, TEL-JAK2, Bcr-JAK2 y PCM1-JAK2, han sido implicadas en la patogénesis de diversas malignidades hematológicas (SD Turner y Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Más recientemente, se detectó una única mutación adquirida que codifica una sustitución valina a fenilalanina (V617F) en JAK2 en un número significativo de pacientes de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática, y en un menor grado, en varias otras enfermedades. La proteína JAK2 mutante es capaz de activar la señalización corriente abajo en ausencia de estimulación por citocinas, dando como resultado un crecimiento autónomo y/o hipersensibilidad a citocinas, y se cree que juega un papel crítico en el impulso de estas enfermedades (MJ Percy y McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93). Las JAKs (en particular la JAK3) juegan importantes papeles biológicos en el campo inmunosupresor, y hay informes del uso de inhibidores de la cinasa JAK como herramientas para prevenir los rechazos de transplantes de órganos (Changelian, P. S. et al, Science, 2003, 302, 875-878). Merck (Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) e Incyte (solicitud de patente internacional WO 2005/105814) reportaron inhibidores de las JAK2/3 basados en imidazol con potencia de enzima a niveles nM únicos. Las publicaciones PCT de Vertex han descrito azaindoles como inhibidores de las JAK (solicitud de patente internacional WO 2005/95400). AstraZeneca ha publicado quinolina-3carboxamidas como inhibidores de la JAK3 (solicitud de patente internacional WO 2002/92571). Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals ha descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, etc. en las solicitudes de patente internacional WO 2002/50065, WO 2002/62789, WO 2003/027111 y WO 2004/37814; y AstraZeneca ha reportado compuestos de pirazol como inhibidores contra la cinasa del receptor IGF-1 - solicitud de patente internacional WO 2003/48133 - y Trk en las solicitudes de patente internacional WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392. Las solicitudes de patente internacional WO 2007/049041, WO 2006/123113 y WO 2006/115452 describen todas ellas derivados de aminopirazolil-pirimidina para el tratamiento del cáncer.   Compendio de la invención De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto por la misma los compuestos de la Fórmula (I): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se cree que los compuestos de la Fórmula (I) poseen actividad inhibitoria de las cinasas JAK, y son por consiguiente útiles por su actividad antiproliferación y/o proapoptótica, y en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dicho compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para el uso en la producción de un efecto de antiproliferación y/o proapoptótico en animales de sangre caliente tales como el hombre. También, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes proporcionan métodos para usar dicho compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y cáncer. Se espera que las propiedades de los compuestos de la Fórmula (I) tengan valor en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y cáncer, inhibiendo las tirosina cinasas, particularmente la familia JAK y más particularmente la JAK2. Los métodos de tratamiento tienen como objetivo la actividad de las tirosina cinasas, particularmente la actividad de la familia JAK y más particularmente la actividad de la JAK2, que está implicada en diversos trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y procesos relacionados con el cáncer. Por tanto, se espera que los inhibidores de las tirosina cinasas, particularmente la familia JAK y más particularmente la JAK2, sean activos contra trastornos mieloproliferativos tales como leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y enfermedad neoplásica tal como carcinoma de la mama, ovario, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias, mielomas y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumor tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. También se espera que los inhibidores de la tirosina cinasa, particularmente los inhibidores de la familia JAK y más particularmente los inhibidores de la JAK2 sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares. Además, se espera que los compuestos de la Fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tengan valor en el tratamiento o profilaxis contra trastornos mieloproliferativos seleccionados de leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofibrosis... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: El Anillo A se selecciona de 4-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-2-ilo y 5-fluoropirimidin-2-ilo; X es -NH- R 1 se selecciona de -CN, metilo, y -C(O)2Me; R 2 se selecciona de H, fluoro y cloro; R 3 se selecciona de H, metoxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo; y R 4 es metilo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de 5-Cloro-N 2 -[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-N 4 -(5-metil-1,3-tiazol-2-il)pirimidina-2,4-diamina; 2-[(5-cloro-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo; 5-Cloro-N 2 -[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-N 4 -(5-metil-1,3-tiazol-2-il)pirimidina-2,4-diamina; 5-Fluoro-N 2 -[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N 4 -(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; N 2 -[(S)-1-(5-Fluoro-piridin-2-il)-etil]-6-(4-metil-piperazin-l-il)-N 4 -(5-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-2,4-diamina; N 2 -[(1,S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-N 4 -(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; N 2 -[(1,S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-N 4 -(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; 2-[(2-{[(1,S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo; 2-[(2-{[(1S-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo; y (S)-N 2 -(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)-6-metoxi-N 4 -(5-metiltiazol-2-il)pirimidina-2,4-diamina.   3. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para uso como medicamento. 4. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y cáncer, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 5. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y cánceres (tumores sólidos y hematológicos), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, acromegalia, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 6. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la fabricación de un medicamento para tratar leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y cánceres seleccionados de cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, cáncer renal, linfoma y leucemia, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 7. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antiproliferativo, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 8. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. 9. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el uso en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y cáncer, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 10. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el uso en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico y cánceres (tumores sólidos y hematológicos), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, acromegalia, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.. 11. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y cánceres seleccionados de cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, cáncer renal, linfoma y leucemia, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 12. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 13. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 15. Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (A):   con un compuesto de la Fórmula (B): y después, si fuera necesario: i) convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I); ii) separar todos los grupos protectores; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, en donde L es un grupo saliente. 16. Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (C): con un compuesto de la Fórmula (D): y después de eso, si fuera apropiado: i. convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I);   ii. retirar cualesquiera grupos protectores; y/o iii. formar una sal farmacéuticamente aceptable, en donde L es un grupo saliente.